твительности к инсулину (ее снижение лежит в основе инсулинонеза-висимого сахарного диабета) и отношения объема талии к объему бедер (показатель типа ожирения). Индекс чувствительности к инсулину рассчитывали как логарифм снижения уровня глюкозы плазмы после введения инсулина. В исследование вошло 15 мужчин, у которых не было родственников первой степени с артериальной гипертонией (1-я группа) и 15 мужчин, у которых такие родственники были (2-я группа).

Глава 9

Анализ повторных измерений

В гл. 3—5 мы рассмотрели методы сравнения данных, полученных на нескольких группах. В типичном случае мы сравнивали группу получавших препарат с группой получавших плацебо. Об эффективности препарата судили по статистической значимости различий между этими группами. Если разброс в группах велик, эффект лечения «тонет» в нем, и мы не выявляем реально существующих различий. Существует другой подход. В нем вместо двух групп нужна одна, а сравнению подлежит состояние каждого больного до и после лечения. Методически такой подход достаточно труден — ведь нужно быть уверенным, что изменение состояния не обусловлено естественным течением болезни. Тем не менее учет изменения состояния у каждого больного в отдельности, нивелируя влияние разброса данных, значительно повышает чувствительность статистических критериев.

Выявить изменение, располагая парами наблюдений, позволяет парный критерий Стьюдента. С него мы и начнем, после чего перейдем к сравнению более чем двух состояний больного.

Для сравнения нескольких измерений, выполненных у каждого из больных, предназначен дисперсионный анализ повторных измерений. В нем разброс результатов измерений разлагается на три составляющие: разброс значений между больными, в реакциях одного и того же больного и, наконец, между методами лечения. Как обычно, рассматриваемые процедуры основаны на предположении о нормальном распределении измеряемого признака. (В гл. 10 излагаются не требующие этого ранговые методы.) И, завершая рассмотрение методов анализа повторных измерений, мы разберем критерий Мак-Нимара. Он позволяет выявить изменения не числовых, а качественных признаков, представленные таблицами сопряженности.

ПАРНЫЙ КРИТЕРИЙ СТЬЮДЕНТА

Раньше, чтобы оценить эффективность лечения, мы выбирали две группы. Одна проходила лечение, другая нет. Затем мы вычисляли среднее по каждой группе и определяли статистическую значимость различия этих средних. Теперь мы набираем одну группу, измеряем у каждого больного значение признака до и после лечения и вычисляем изменение признака. Затем находим среднее изменение и проверяем статистическую значимость его отличия от нуля.

Такой подход более точно улавливает различия, вызванные лечением, нежели сравнение двух независимых групп, «зашум-ленное» разбросом значений у разных больных.

Почему такой подход повышает чувствительность критерия, легко понять из следующего примера. На рис. 9.1А и 9.1Б представлены одни и те же данные. Различие в том, как они получены. Данные на рис. 9.1А получены в результате наблюдения за двумя независимыми группами: левый столбец образуют данные о суточном диурезе больных, получавших плацебо, правый — получавших препарат. Напротив, оба столбца на рис. 9.1Б относятся к одним и тем же больным, левый содержит данные о величине диуреза до приема препарата, правый — после приема. Отрезками соединены пары точек, относящиеся к одному больному.

1400

1300

1200

5

2 1100

Q. > 5 С[

'I 1000

х т о

О 900

800

700 Плацебо Препарат Плацебо Препарат

Рис. 9.1. А. Суточный диурез у 10 человек после приема плацебо и у других 10 человек после приема препарата (предполагаемого диуретика). На основании таких данных нельзя сделать вывод о наличии диуретического эффекта. Б. Суточный диурез у 10 человек после приема плацебо и у них же — после приема препарата. Диуретический эффект налицо. Обратите внимание, что положение точек на обоих графиках одинаково. Учет изменения диуреза у каждого обследованного в отдельности позволил выявить эффект, который был скрыт, пока мы рассматривали группы в целом.

Глядя на рис. 9.1 А, никак не скажешь, что препарат оказывает диуретический эффект. Разброс данных слишком велик по сравнению со скромной тенденцией к увеличению диуреза. Вычислив критерий Стьюдента, получим t = 1,33. Это меньше /"cos =2,101 — критического значения при уровне значимости 0,05 и числе степеней свободы v = 2(я-1) = 2(10-1) = 18. Тем самым, статистически значимых различий не выявлено.

Казалось бы, результат в случае повторных измерений (рис. 9.1 Б) будет таким же. Ведь положение точек на рисунках совпадает. Однако теперь мы располагаем дополнительной информацией: мы знаем, как изменился диурез у каждого больного. Судя по наклону отрезков, препарат увеличил диурез у 8 из 10 больных. А это достаточно веский довод в пользу того, что препарат — диуретик.

Перейдем к количественной оценке этого впечатления. Оценить статистическую значимость изменения позволяет парный критерий Стьюдента. Нулевая гипотеза будет состоять в том, что среднее изменение равно нулю.

В общем случае критерий Стьюдента можно представить в таком виде:

Оценка параметра — Истинное значение параметра

Стандартная ошибка оценки параметра

Интересующий нас параметр — истинное среднее изменение диуреза — обозначим 5. Его оценкой является наблюдаемое (выборочное) среднее изменение диуреза а7. Выборочное стандартное отклонение изменения диуреза составляет

5w =

n-l

а стандартная ошибка

т

Таким образом, критерий Стьюдента принимает вид: d-d

t =

sd

При условии справедливости нулевой гипотезы 5=0. Подставив это значение в формулу, получим:

d

t = —.

sd

Осталось сравнить полученное значение с критическим для выбранного уровня значимости и числа степеней свободы v =п -1.

Подытожим. Когда имеются данные об изменении интере

сующего признака у каждого больного, для оценки статистической значимости этих изменений нужно сделать следующее.

• Вычислить величину изменения для каждого больного d.

• Вычислить среднее этих изменений d и его стандартную

ОШИбку Sj.

• Вычислить значение критерия Стьюдента t=d/sj.

• Сравнить полученное значение t с критическим для числа степеней свободы v = п -1.

Если обычный критерий Стьюдента требует нормального распределения самих данных, то парный критерий Стьюдента требует нормального распределения их изменений.

Курение и функция тромбоцитов

Известно, что курение способствует развитию ишемический болезни сердца. Известно также, что определенную роль в патогенезе этого заболевания играют тромбоциты. Связан ли эффект курения с влиянием на тромбоциты? В поисках ответа на этот вопрос П. Левин исследовал влияние курения на функцию тромбоцитов*. Одним из показателей, который интересовал исследователя, была агрегация тромбоцитов — доля тромбоцитов, слипшихся под воздействием аденозиндифосфата — вещества, стимулирующего агрегацию.

Одиннадцати добровольцам было предложено выкурить по сигарете. Перед курением и сразу после него были взяты пробы крови и определена агрегация тромбоцитов.

* P. Н. Levine. An acute effect of cigarette smoking on platelet function: a possible link between smoking and arterial thrombosis. Circulation, 48: 619-623, 1973.

19-7038

Результаты представлены на рис. 9.2. Левый столбик образовали наблюдения до выкуривания сигареты, правый — после. Отрезками соединены наблюдения, относящиеся к одному добровольцу. Когда из одной точки на рисунке выходит два отрезка, это значит, что данный результат наблюдался у двух больных. Агрегация тромбоцитов до курения составила в среднем 43,1%, после курения — 53,5%. Стандартные отклонения равны 15,9 и 18,7% соответственно. Уже при взгляде на эти цифры ясно, что о статистической значимости различий вряд ли может идти речь.

90 -i

807000

о i-s

о

VO

§ 50

40

Q. I-K 5

Л 1_

0)

a

9" ?

3020

100

До курения После курения

Рис. 9.2. Агрегация тромбоцитов до и после выкуривания сигареты. Агрегация тромбоцитов повысилась, но значит ли это, что она повысилась от табака?

Действительно, расчет критерия Стьюдента в том виде, в каком он был изложен в гл. 4, дает / = 1,405, что меньше критического значения для 5% уровня значимости и 20 степеней свободы. При сравнении двух независимых групп следовало бы признать влияние курения статистически не значимым. Однако в данном случае наблюдалась одна группа, причем данные позволяют вычислить изменения для каждого ее члена.

Сделав это, мы обнаружим, что у всех обследованных, за ис

ключением одного, агрегация тромбоцитов после курения повысилась. Выпишем изменения у каждого из обследованных. Получим 2, 4, 10, 12, 16, 15, 4, 27, 9, -1 и 15%. Средняя величина изменения of =10,3%. Стандартное отклонение величины изменения sd =8% и стандартная ошибкаs-d = 8,0/VTT = 2,41%. Тогда:

, = 1=10^4,27. s-d 2,41

В табл. 4.1 находим критическое значение 70Д)| для уровня значимости 0,01 hv =«-1 степеней свободы. Оно равно 3,169, то есть меньше полученного нами. Таким образом, повышение агрегации тромбоцитов после курения статистически значимо.

На этом выводе Левин не остановился. Если курение повышает агрегацию тромбоцитов, то значит ли это, что повышение вызвано курением табака! Нет, не значит. С тем же успехом можно признать причиной вдыхание окиси углерода, выделяющейся при горении сигареты. Не менее веской причиной будет и волнение, испытываемое участниками эксперимента. Имеющиеся данные не позволяют отвергнуть такие объяснения. Значит, нужно провести эксперименты, совпадающие с исходным во всем, кроме интересующего нас фактора — в данном случае курения сигарет с табаком. Именно это и сделал Левин. Добровольцам пришлось выкуривать не только обычные, но и безникотиновые сигареты из салатных листьев. Кроме того, им предлагали подержать в зубах незажженную сигарету, изображая курение. Результаты приведены на рис. 9.3 вместе с данными с рис. 9.2. Оказалось, что в отличие от обычной сигареты незажженная или безникотиновая сигарета не вызывает повышения агрегации тром