ных и для каждого из трех моментов измерения. Например, у второго больного среднее легочное сосудистое сопротивление составило

^ = 17,0 + 6,3 + 6,2 ^983

2 3

а среднее легочное сосудистое сопротивление при 1-м измерении:

f = 22,2+ 17,0+ 14,1+ 17,0 =17 5g

1 3

Среднее сопротивление по всем измерениям X = 11,63, а общая вариация 5обш = 289,82.

В табл. 9.5 приведены также суммы квадратов отклонений от Индивидуального среднего. Например, для второго больного

5BHj = (17,0-9,83)2 +(6,3-9,83)2 +(6,2-9,83)2 = 77,05.

гашждшп.^».-. ? — —

• L. J. Rubin and R. Н. Peter. Oral hydralazine therapy for primary pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med., 302:69-73, 1980.

i i i

До лечения 48 ч после 3—6 мес после

начала лечения начала лечения

Рис. 9.6. Изменение легочного сосудистого сопротивления у 4 больных с легочной гипертензией при лечении гидралазином.

Внутрииндивидуальная вариация составляет Sm = 147,95 + 77,05 + 18,35 + 21,45 = 264,80. Можно найти межиндивидуальную вариацию:

SMV] = 3[(12,73-11,63)2 +(9,83-11,63)2 +

+ (10,63 -11,63)2 + (13,33 -11,63)2 ] = 25,02.

Заметьте, что, как это и должно быть, выполняется равенство

^обш - ^ВИ +^МИ •

Рассчитаем SM (теперь эта вариация связана со временем, но мы оставим прежнее обозначение):

?ле = 4[( 17,58 -11,63)2 + (7,73 -11,63)2 + (9,60 -11,63)2 ] = 218,93. Соответствующее число степеней свободы:

Таблица 9.6. Таблица дисперсионного анализа (исследование

гидралазина при первичной легочной гипертензии)

Число степеней Оценка

Вариация свободы дисперсии

Межиндивидуальная <5,ми = 25,02 3

Внутрииндивидуальная Sm = 264,80 8

обусловленная лечением ?ле = 218,93 2 109,47

остаточная SOCT =45,87 6 7,65

Общая ?общ =289,82 11

F=^= 14,31

JOCT

увну = 6 составляет 10,92, то есть меньше полученного нами. Таким образом, легочное сосудистое сопротивление нельзя считать постоянным. По крайней мере в один из моментов легочное сосудистое сопротивление значимо отличается от наблюдаемого в остальные моменты. Ответить на вопрос, что это за момент и что это за отличия, дисперсионный анализ не может. Для этого следует воспользоваться методами множественных сравнений (гл. 4).

Как выявить различия в повторных измерениях

В гл. 4 мы познакомились с критерием Стьюдента с поправкой Бонферрони. Он вычисляется как обычный критерий Стьюдента:

х,-х t

2s1

Ч п

Однако уровень значимости в каждом из сравнений, согласно поправке Бонферрони, принимается равным а = а '/к, где а' — истинный уровень значимости (по всем сравнениям в целом), а к — число сравнений. Критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони, как и другие методы множественного сравнения, применяется лишь после того, как дисперсионный анализ обнаружит сам факт существования различий.

При дисперсионном анализе повторных измерений схема использования критерия остается прежней. Отличие в том, что в формуле для t вместо s2 следует взять остаточную дисперсию 5оСТ, а средние по группам заменить на средние по методам лечения (моментам наблюдения) Гм. Тогда формула для / примет вид:

Т -Т

t= 1 '

2sz

П

Полученное значение нужно сравнить с критическим значением для распределения Стьюдента при vOCT степенях свободы.

Вернемся к эксперименту с гидралазином. Остаточная оцен-ка дисперсии s0CT = 7,65. Число больных при каждом измерении п = 4.

Сравним 1-е и 2-е измерения:

2x7,65

V

4

Сравним 1-е и 3-е измерения:

Г = 17^8-Я60 =

12x7,65

И наконец, 2-е и 3-е измерения: / = 7,73-Я60=_095б1

(2x7,65

Чтобы вероятность ошибочно обнаружить различие была в совокупности по всем трем сравнениям меньше 0,05, нужно в каждом отдельном сравнении использовать в три раза меньший уровень значимости 0,05/3 = 0,016. Для этого уровня значимости и при числе степеней свободы v = 6 находим по табл. 4.1 критическое значение, приближенно равное 3,37 (поскольку таблица не содержит значений для а = 0,016, оно расчитывается приблизительно по соседним значениям а = 0,01 и а = 0,02).

Значения t для первых двух сравнений больше критического, а для третьего — меньше. Поэтому при уровне значимости 0,05 (но ни в коем случае не 0,016, используемом в каждом сравнении) различие в величине общего легочного сопротивления до и после приема гидралазина статистически значимо, а между измерениями на фоне приема гидралазина статистически незначимо.

Заканчивая обсуждение парных сравнений, скажем, что вместо поправки Бонферрони можно воспользоваться более точным критерием Ньюмена—Кейлса или критерием Тьюки. Кроме того, в рассматриваемом примере, где измерения, выполненные до начала лечения, играют роль «контрольной группы», пригоден и критерий Даннета для множественного сравнения с контрольной группой. Все эти критерии описаны в гл. 4. При их применении нужно, как и в случае критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони, в качестве оценки дисперсии брать s2CT, а при нахождении критического значения использовать число степеней свободы остаточной вариации.

Чувствительность дисперсионного анализа повторных измерений

Чувствительность вычисляется так же, как в обычном дисперсионном анализе, с той разницей, что в качестве оценки для s используется 5ост, а вместо численности отдельных групп — численность единственной рассматриваемой группы.

КАЧЕСТВЕННЫЕ ПРИЗНАКИ: КРИТЕРИЙ МАК-НИ МАРА

Парный критерий Стьюдента и дисперсионный анализ повторных измерений применимы, только если зависимый признак является числовым и, сверх того, подчиняется нормальному закону распределения. Как быть, если признак качественный, то есть имеет своими значениями не числа, а «названия» (с такими признаками мы познакомились в гл. 5). Они часто встречаются в медицине. Например, диагноз — типичный качественный признак. Сейчас мы познакомимся с критерием Мак-Нимара. Он предназначен для анализа повторных измерений качественных признаков и в некотором смысле является аналогом парного критерия Стьюдента. Знакомство с новым критерием мы начнем с примера.

Проба с динитрохлорбензолом при онкологических заболеваниях

Ослабление иммунитета повышает риск онкологических заболеваний. Считается также, что при уже развившемся злокачественном новообразовании ослабление иммунитета — плохой прогностический признак и наоборот — сохранность иммунитета говорит о высокой вероятности успеха лечения. Для оценки состояния иммунитета применяется кожная проба с динитрохлорбензолом. Проба считается положительной, если через 48 часов после нанесения динитрохлорбензола на кожу развивается выраженная воспалительная реакция. Положительная проба говорит о сохранности иммунитета.

Ряд авторов оспаривают значение пробы, указывая, в частности, на то, что воспалительная реакции может быть вызвана местнораздражающим действием динитрохлорбензола и не отражает состояния иммунитета.

Чтобы выяснить этот вопрос, Рот и соавт.* проделали следующий опыт. На кожу больных наносили динитрохлорбензол и одновременно — на соседний участок кожи — кротоновое масло. Кротоновое масло оказывает местнораздражающее действие, которое не зависит от состояния иммунитета. Если оба раздражителя вызовут сходную реакцию, рассуждал автор, то в обоих случаях она не отражает состояния иммунитета.

* J. A. Roth, F. R. Eilber, J. A. Nizle, D. L. Morton. Lack of correlation between skin reactivity to dinitrochlorobenzene and croton oil in patients with cancer. N. Engl. J. Med., 293:388-389, 1975.

В табл. 9.7 приведены результаты опыта. Знак «плюс» соответствует наличию реакции, знак «минус» — отсутствию. При виде такой таблицы хочется немедленно рассчитать X2. Посмот

рим, что из этого получится. Вычисленное с поправкой Йейтса значение X2 = 1,107. Это заметно меньше критического значения 3,841, соответствующего уровню значимости 0,05 при одной степени свободы. Напрашивается вывод вроде: «Статистически значимых различий между реакцией на динитрохлорбензол и кротоновое масло не выявлено».

В этой формулировке есть неточность, на первый взгляд незначительная. При построении критерия X2 в гл. 5 мы проверяли нулевую гипотезу об отсутствии связи между признаками. Например, мы предполагали, что аспирин не влияет на частоту тромбоза. Если нулевая гипотеза отвергалась, мы признавали существование связи между признаками. Если строки таблицы представлены двумя методами лечения, это равнозначно признанию различий эффективности этих методов. В данном случае это не так, поэтому мы должны ограничиться констатацией отсутствия связи между реакцией на динитрохлорбензол и кротоновое масло. В отличие от поспешного вывода, который мы привели выше, это утверждение говорит в пользу самостоятельного значения пробы с динитрохлорбензолом: если бы она давала те же результаты, что и проба с кротоновым маслом, это как раз и говорило бы о том, что ее результат, скорее всего, обусловлен местнораздражающим действием.

Этого мало. С помощью критерия Мак-Нимара мы покажем, что динитрохлорбензол дает меньше положительных результатов пробы, чем кротоновое масло.

Реакция только на динитрохлорбензол наблюдалась у 23 больных, а только на кротоновое масло — у 48. Если действие динитрохлорбензола и кротонового масла примерно одинаково, то больные, у которых наблюдалась реакция только на один раздражитель, разделились бы примерно поровну — у одной половины реакцию вызвал бы динитрохлорбензол, у другой — кротоновое масло. Следовательно, ожидаемое число в обоих случаях (23 + 48)/2 =35,5. Для сравнения наблюдаемых чисел с ожидаемыми воспользуемся критерием X2. (Поскольку число степеней свободы равно 1, применим также поправку Йейтса.) Имеем:

Таблица 9.7. Кожная реакция на ДНХБ и кротоновое масло

Реакция на динитрохлорбензол

Реакция на кротоновое масло

+ -_ _

+ 81 48

23 21

О-Е

у

23-35,5

48-35,5

35,5

+

35,5

= 8,817.

Для уровня значимости 0,01 табличное значение Т с одной степенью свободы равно 6,635 (см. табл. 5.7), то есть меньше вычисленного. Таким образом, оказывается, что действие динитрохлорбензола отличается от действия кротонового масла.

Рассмотренный пример показывает, сколь далекими от исти