риантов слишком велико. К счастью, если группы не слишком малы, распределение Н хорошо при-ближается распределением X с числом степеней свободы v = = k-l9 где к — число групп. Тогда для проверки нулевой гипотезы нужно просто вычислить по имеющимся наблюдениям значение Н и сравнить его с критическим значением X2 из табл. 5.7. В случае трех групп приближение с помощью X2 пригодно, если численность каждой группы не меньше 5. Для четырех групп —если общее число наблюдений не менее 10. Но если группы совсем малы, не остается ничего, кроме как обратиться к таблице точных значений распределения Крускала—Уоллиса (мы не приводим эту таблицу из-за ее громоздкости).

Итак, чтобы выяснить, одинаково ли действие нескольких методов лечения, каждый из которых испытывается на отдельной группе, нужно проделать следующее.

• Объединив все наблюдения, упорядочить их по возрастанию. Совпадающим значениям ранги присваиваются как среднее тех мест, которые делят между собой эти значения*.

• Вычислить критерий Крускала—Уоллиса Н.

• Сравнить вычисленное значение Не критическим значением %2 для числа степеней свободы, на единицу меньшего числа групп. Если вычисленное значение Н окажется больше критического, различия групп статистически значимы.

Приведем пример использования критерия Крускала—Уоллиса.

Влияние пероральных контрацептивов на выведение кофеина

* R. Patwardhan, P. Desmond, R. Johnson, S. Schenker. Impaired elimination of caffeine by oral contraceptives. /. Lab. Clin. Med., 95:603—608,1980.

Ряд лекарственных средств и пищевых продуктов (кофе, чай и прохладительные напитки) содержат кофеин. Беременным не следует увлекаться крепким кофе, поскольку кофеин может оказать неблагоприятное влияние на плод, а выведение кофеина у беременных замедлено. Существует предположение, что замедленное выведение кофеина обусловлено высоким уровнем половых гормонов во время беременности. Р. Патвардан и соавт.** решили косвенно подтвердить это предположение, определив скорость

выведения кофеина у женщин, принимающих пероральные контрацептивы. (При приеме пероральных контрацептивов уровень эстрогенов и прогестагенов в крови повышается — то же самое происходит и при беременности.)

Скорость выведения кофеина (как и других веществ) непостоянна — она прямо пропорциональна его концентрации в плазме. Поэтому нет смысла измерять скорость выведения, скажем, в миллиграммах в минуту. Вместо этого используют период полувыведения (Г1/2) — время уменьшения концентрации вдвое: после того как вещество всосется и поступит в кровь, эта величина остается постоянной, пока вещество не будет почти полностью выведено из организма.

Ту2 определили у женщин, принимающих и не принимающих пероральные контрацептивы, а также у мужчин. Численность групп составила соответственно 9, 9 и 13 человек. Каждый участник эксперимента принимал 250 мг кофеина, что соответствует примерно 3 чашкам кофе, после чего дважды определяли концентрацию кофеина в крови и рассчитывали Т]/2. Результаты представлены в табл. 10.9. Общий средний ранг 1 + 2 + 3+...+31 N + 1 31 + 1

К = = = = 16.

31 2 2

Вычисляем взвешенную сумму квадратов отклонений средних по группам от общего среднего

/) = 13(11,23-16)2 +9(14,22-16)2 +9(24,67-16)2 =1000,82 и значение критерия Крускала—Уоллиса

Н = - D = - 1000,82 = 12,107.

N(N + 1) 31(31 + 1)

По табл. 5.7 находим 1% критическое значение X с числом степеней свободы v = fc-l = 3-l=2. Оно равно 9,210, то есть меньше полученного нами. Таким образом, различия групп статистически значимы (Р < 0,01).

Непараметрическое множественное сравнение

Потребность во множественном сравнении возникает всякий раз, когда с помощью дисперсионного анализа (или его непараметрического аналога — критерия Крускала—Уоллиса) обнаруживается различие нескольких выборок. В этом случае и требуется установить, в чем состоит это различие. В гл. 4 мы познакомились с параметрическими методами множественного сравнения. Они позволяют сравнить группы попарно и затем объединить их в несколько однородных наборов так, что различия между группами из одного набора статистически незначимы, а между группами из разных наборов — значимы. Кроме того, они позволяют сравнить все группы с контрольной.

К счастью, параметрические методы множественного сравнения легко преобразовать в непараметрические. Когда объемы выборок равны, для множественного сравнения используют непараметрические варианты критериев Ньюмена—Кейлса и Даннета. Когда же объемы выборок различны, применяется критерий Данна. Опишем вкратце эти методы.

Начнем с критериев для выборок равного объема. Критерии Ньюмена—Кейлса и Даннета совпадают практически полностью, поскольку критерий Даннета есть просто вариант критерия Ньюмена—Кейлса для сравнения всех выборок с одной контрольной.

Ч =

Формула для непараметрического варианта критерия Ньюмена—Кейлса:

где RAn RB — суммы рангов двух сравниваемых выборок, п — объем каждой выборки, / — интервал сравнения. Вычисленное q сравнивается с критическим значением в табл. 4.3 для бесконечного числа степеней свободы.

Значение непараметрического критерия Даннета определяется формулой:

где RKOH — сумма рангов контрольной выборки, а остальные величины те же, что в критерии q. Уточним только, что / — число всех выборок, включая контрольную. Значение q' сравнивается с критическим значением для бесконечного числа степеней свободы (табл. 4.4).

Наконец, для сравнения выборок разного объема используется критерий Данна. Впрочем, ничто не мешает применить его и к выборкам одинакового объема. Значение критерия Данна:

где ЯАи Яв — средние ранги двух сравниваемых выборок, пА и пв — их объемы, а N — общий объем всех сравниваемых выборок.

Критические значения Q приведены в табл. 10.10. «Стягивающее» сравнение проводится как в критерии Ньюмена—Кейлса.

Критерием Данна можно воспользоваться и для сравнения с контрольной выборкой. При этом формула для Q остается прежней, только критические значения находятся уже по табл. 10.11.

Еще одна чашка кофе

Вернемся к исследованию выведения кофеина. Мы уже установили, что между тремя группами (группа мужчин и две группы

женщин — принимающих и не принимающих пероральные контрацептивы) существует различие в скорости выведения кофеина. Однако осталось неизвестным, какие группы отличаются друг от друга, а какие похожи. Для ответа на этот вопрос предназначены методы множественного сравнения. Поскольку численность групп разная, применим критерий Данна.

Из табл. 10.9 видно, что сильнее всего различаются средние ранги в 3-й группе (женщины, принимающие пероральные контрацептивы) и в 1-й группе (мужчины). Вычисляем значение критерия Данна:

Q

f

R, -Я

12

]N(N + l)

V*3

24,67-11,23

[31(31 + l)f 1+ 1 л

J

12 ^9 13

3,409.

В табл. 10.10 находим 5% критическое значение для к = 3. Оно равно 2,394, то есть меньше выборочного. Тем самым, различия групп статистически значимы (Р< 0,05). Продолжим стягивающие сравнения. Следующая пара групп — женщины, принимающие пероральные контрацептивы (3-я группа), и женщины, не принимающие пероральных контрацептивов (2-я группа):

Q =

R-, —R-i

12

]N(N + \)

V"3

24,67-14,22

12

'31(31+ V\

\9 + 9

J

= 2,438.

Это значение также больше критического. Наконец, для оставшейся пары групп:

R2 -i?,

N(N + 1)

\ 12

14,22-11,23

12

V

J

131(31 + 1)^1 1 л

9 13

= 0,7583,

что меньше критического. Итак, выведение кофеина у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, медленнее, чем у женщин, не принимающих пероральных контрацептивов, и у мужчин; последние же две группы по скорости выведения кофеина друг от друга не отличаются. Предположение о влиянии половых гормонов на выведение кофеина подтвердилось.

ПОВТОРНЫЕ ИЗМЕРЕНИЯ: КРИТЕРИЙ ФРИДМАНА

Если одна и та же группа больных последовательно подвергается нескольким методам лечения или просто наблюдается в разные моменты времени, применяют дисперсионный анализ повторных измерений (гл. 9). Но чтобы использование дисперсионного анализа было правомерно, данные должны подчиняться нор

мальному распределению. Если вы в этом не уверены, лучше воспользоваться критерием Фридмана — непараметрическим аналогом дисперсионного анализа повторных измерений.

Логика критерия Фридмана очень проста. Каждый больной ровно один раз подвергается каждому методу лечения (или наблюдается в фиксированные моменты времени). Результаты наблюдений у каждого больного упорядочиваются. Обратите внимание, что если раньше мы упорядочивали группы, то теперь мы отдельно упорядочиваем значения у каждого больного независимо от всех остальных. Таким образом, получается столько упорядоченных рядов, сколько больных участвует в исследовании. Далее, для каждого метода лечения (или момента наблюдения) вычислим сумму рангов. Если разброс сумм велик — различия статистически значимы.

В табл. 10.12 описаны результаты испытания 4 методов лечения на 5 больных. В таблице указаны не сами значения, а их ранги среди данных, относящихся к одному больному. Каждая строка, кроме последней, соответствует одному больному. Последняя строка содержит суммы рангов для каждого из методов лечения. Различие сумм невелико; не похоже, чтобы эффективность какого-то метода отличалась от эффективности других.

Теперь обратимся к табл. 10.13. Различие в эффективности методов выражено предельно четко — упорядочение одинаково для всех больных. Во всех случаях наиболее эффективным оказался первый метод лечения, следующим — третий, за ним четвертый, и наконец, наименее эффективным — второй.

Таблица 10.13. Данные для расчета критерия Фридмана

Пример 2

Метод лечения

Больной 12 3 4

1 4 13 2

2 4 13 2

3 4 13 2

4 4 13 2

5 4 13 2 Сумма рангов 20 5 15 10

Перейдем к количественному оформлению наших впечатлений. Критерий Фридмана сходен с критерием Крускала—Уоллиса и вычисляется следующим образом. Сначала рассчитаем среднюю сумму рангов, присвоенных одному методу. (Именно этой величине равнялась бы сумма ранго