что те методы, которые мы освоим, пригодны и для других исследований, в том числе для контролируемых испытаний.

ПАССИВНОЕ КУРЕНИЕ НА ПЛУТОНЕ

Табачные дельцы, теснимые все дальше от Земли борцами за здоровый образ жизни, окопались на Плутоне. Они решили превратить эту девственную планету в оплот табакокурения. Многие наивные плутониане поддались навязчивой рекламе и закурили. Но это еще полбеды. Как известно, на Плутоне очень холодно, поэтому его обитатели редко покидают свои домики. Чрезвычайно деликатные по природе, плутониане не могут выставить курильщика на улицу и вынуждены дышать табачным дымом, который производит их несознательный соотечественник.

Плутониане вообще живут недолго, что же будет теперь, когда Плутон охватила эпидемия пассивного курения! Первое, что мы должны сделать в этой ситуации, — это оценить продолжительность жизни плутонианина после начала пассивного курения.

Вот как проводилось исследование. Мы попросили всех плу-тониан сообщать нам, как только в их домике появится активный курильщик. Выявленных таким образом пассивных курильщиков включали в группу наблюдения и дожидались (увы!) их смерти. Исследование длилось 15 плутонианских часов; за это время пассивными курильщиками стали 10 плутониан. Первыми сообщили о начале пассивного курения А и Б. Остальные участники вошли в группу наблюдения уже после начала исследования (что типично для исследований выживаемости); их звали В, Г, Д, Е, Ж, 3, И и К. Периоды наблюдения за каждым из них показаны на рис 11.1А в виде горизонтальных отрезков. Из десяти участников к концу исследования умерли семь — А, Б, В, Е, Ж, 3 и К; в живых остались двое — Г и И. Еще одного участника, Д, местное начальство на 14-м часу исследования послало в командировку на Нептун; что с ним было дальше, нам неизвестно.

Таким образом, продолжительность жизни после начала пассивного курения нам известна в 7 случаях. В 3 случаях нам известно только, что наблюдаемые прожили не меньше такого-то срока . Неважно, почему они не прослежены до конца жизни —

А Б

х В s

1 Г

I д

& е

с ж

3

и к

оое

Г 1

"I I 1

О 1

Б

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Время, астрономические часы

х s х <о

S X

о с

А Б В Г

д

Е Ж 3

и коОО

прекратилось ли исследование, уехали они куда-то, — всех их мы будем называть выбывшими.

На рис. 11.1Б изображены те же данные, что и на рис. 11.1 А. Теперь отрезки, соответствующие периоду наблюдения за каждым плутонианином, расположены так, как если бы все наблюдения были начаты в один момент. Это представление данных более удобно. Теперь сразу видно, кто сколько прожил после начала пассивного курения. Кружок на правом конце каждого из отрезков показывает, умер плутонианин за время наблюдения (кружок закрашен) или выбыл (кружок не закрашен).

Если бы продолжительность наблюдения была одинаковой, мы могли бы рассчитать долю выживших и применить методы, описанные в гл. 5. Однако поскольку участники входили в группу наблюдения на разных сроках исследования, это условие не выполняется. Если бы все наблюдаемые умерли, то можно было бы применить методы, изложенные в гл. 2 или 10. Однако и этого не произошло, как это обычно и бывает в исследованиях такого рода. Для анализа выживаемости нужны новые методы. Прежде чем с ними познакомиться, сформулируем требования, которым должны удовлетворять все исследования выживаемости.

• Для всех наблюдаемых известно время начала наблюдения.

• Для всех наблюдаемых известно время окончания наблюдения, а также — умер он или выбыл.

• Выбор наблюдаемых произведен случайно.

Для начала мы научимся строить кривую выживаемости, а затем перейдем к оценке статистической значимости различий кривых выживаемости.

КРИВАЯ ВЫЖИВАЕМОСТИ

Кривая выживаемости задает вероятность пережить любой из моментов времени после некоторого начального события. Эту вероятность обычно называют просто выживаемостью. В примере, который мы сейчас разбираем, кривая выживаемости применяется для изучения продолжительности жизни. Однако кривыми такого рода можно описать продолжительность самых разнообразных процессов. Тогда в качестве исхода будет выступать

не смерть, а другое интересующее нас событие, не всегда нежелательное. Например, можно изучать срок лечения какого-либо заболевания (исход — ремиссия), длительность лечения бесплодия или эффективность контрацепции (исход в обоих случаях — наступление беременности), долговечность протеза (исход — поломка).

Для начала, как всегда, рассмотрим кривую выживаемости для совокупности. Такая кривая получилась бы, если бы мы проследили судьбу всех плутониан от рождения до смерти. Выживаемость к моменту времени t обозначим S{t). Дадим определение.

Выживаемость S(t) — это вероятность прожить более t с момента начала наблюдения.

Для совокупности эта вероятность выражается формулой:

Число переживших момент t

S(t) = — •

Объем совокупности

Типичная кривая выживаемости изображена на рис. 11.2. Понятно, что в точке 0, соответствующей начальному моменту, например моменту рождения, выживаемость равна 1. Затем кривая постепенно понижается и, начиная с некоторой точки, становится равной 0. Возраст, до которого доживает ровно половина совокупности, называется медианой выживаемости.

Наша цель состоит в том, чтобы оценить выживаемость по выборке. Никакого другого способа ее оценки не существует. Если бы не выбывшие, это было бы очень просто:

Число переживших момент /

Объем выборки

В тех случаях, когда имеет место выбывание (а это бывает почти всегда), мы не сможем воспользоваться этой формулой. Вместо этого поступим следующим образом. Для каждого момента времени, когда произошла хотя бы одна смерть, оценим вероятность пережить этот момент. Такой оценкой будет отношение числа переживших этот момент к числу наблюдавшихся к этому моменту. Тогда, согласно правилу умножения вероятностей, вероятность пережить некоторый момент времени для каждого вступившего в исследование будет равна произведению этих оценок от нулевого до данного момента. Рассмотрим эту процедуру более подробно на примере плутонианских пассивных курильщиков.

Будем считать, что все начали наблюдаться в момент времени t = 0, и от этого момента будем отсчитывать все сроки (рис. 11.1Б). Расположим плутониан по возрастанию длительности наблюдения (табл. 11.1) и укажем саму эту длительность во второй колонке таблицы. Длительность наблюдения выбывших плутониан пометим знаком «+» — это будет означать, что плутонианин прожил более такого-то срока, а на сколько — неизвестно. Первый плутонианин (К) умер через 2 часа, второй (3) — через 6 часов после начала наблюдения. На 7-м часу умерли двое — А и В, на этом же сроке выбыл из-под наблюдения плутонианин И.

Первый плутонианин умер в 2 часа. Наблюдались в это время все 10 плутониан. Значит, вероятность умереть в 2 часа — d2/n2 = 1/10 =0,1. Соответственно, вероятность не умереть в 2 часа для тех, кто дожил до этого времени:

/2=1

— = 0,900.

10 10

Следующий плутонианин умер в 6 часов. Наблюдалось к этому времени 9 плутониан. Для доживших до 6 часов вероятность умереть в 6 часов — d6 /п6 = 1/9 = ОД 11, а вероятность не умереть в 6 часов

Л = 1-— = 1--= -=0,889. «6 9 9

Теперь мы можем оценить вероятность, что плутонианин про-живет более 6 часов, то есть S(6). Прожить более 6 часов — это значит не умереть в 2 часа и не умереть в 6 часов. То есть, по правилу умножения вероятностей,

S(6) = f2*f6 = 0,900 х 0,889 = 0,800.

Уже рискуя надоесть читателю однообразными рассуждениями, перейдем к следующему печальному событию. В 7 часов умерло сразу 2 плутонианина, наблюдалось к этому времени 8. Имеем

Л =1-^- = 1-- = -=0,750, 7 й7 8 8

S(7) = f2xf6xfi= °>900 х 0,889 х 0,750 = 0,600.

Внимательному читателю может показаться, что мы зря усложняем дело. Действительно, приведя сложные выкладки, мы получили то, что и так было очевидно: если через 7 часов умерло четверо из десяти плутониан, то дольше 7 часов прожило шесте-ро и выживаемость составляет S(7) = 6/10 = 0,600.

Еще терпение! До сих пор у нас не было выбывших, поэтому результаты и совпадают. Посмотрим, что будет в 8 часов. В 8 часов умирает плутонианин Е. Наблюдаются к этому времени 5 плутониан (4умерли, 1 выбыл: 10-4-1 = 5).

/8=1-—= 1-1=7 = 0>800' л8 5 5

ад=/2х/6 х/7 х/8 =0,900x0,889x0,750x0,800=0,480.

Если бы мы считали «долю выживших» старым способом, мы бы получили для 5(8) оценку 0,5. В дальнейшем, чем больше будет выбывших, тем больше будет и расхождение.

Описанная процедура называется расчетом выживаемости мо-ментным методом, или методом Каплана—Мейера.

Математическое выражение моментного метода:

( d S(t) = n 1—

где dt — число умерших в момент t,nt — число наблюдавшихся к моменту t, П (большая греческая буква «пи») — символ произведения. В данном случае она означает, что надо перемножить значения (1 -dt/nt) для всех моментов, когда произошла хотя бы одна смерть. В принципе, можно перемножать и по остальным моментам, однако, если dt = 0, то (1 -dt /л,) = 1, а умножение на единицу на результате никак не скажется.

В табл. 11.2 расчет выживаемости моментным методом приведен полностью. Теперь мы можем представить результаты исследования выживаемости плутониан после начала пассивного курения в виде графика (рис. 11.3). Точки на графике соответствуют моментам, когда умер хотя бы один из наблюдавшихся. Эти точки обычно соединяют ступенчатой линией. В момент времени 0 выживаемость со

ставляет 1,0, затем постепенно снижается. В данном случае умерли не все наблюдавшиеся — поэтому нуля линия не достигает.

Медиана выживаемости

Наиболее полная характеристика выживаемости — это кривая выживаемости, которую мы только что построили. Хотелось бы, однако, иметь и обобщенный показатель, характеризующий выживаемость в виде одного числа. Распределение по продолжительности жизни, как правило, асимметрично, поэтому лучше всего тут подходит медиана. Определение медианы выживаемости для совокупности мы дали выше. Для выборки медиана вы