живаемости определяется как наименьшее время, для которого выживаемость меньше 0,5.

Чтобы определить медиану выживаемости, нужно построить кривую выживаемости и посмотреть, где она впервые опускается ниже 0,5. Например, на рис. 11.3 это произошло в 8 часов. Аналогично медиане могут быть вычислены другие процентили выживаемости.

Если число умерших меньше половины числа наблюдаемых, медиану определить невозможно.

1,0

0,8 о

| 0,6 я

| 0,4 QQ

0,2 0,0

о

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Время, часы

Рис. 11.3. Эта кривая выживаемости плутониан после начала пассивного курения рассчитана по данным с табл. 11.1; ход вычислений показан в табл. 11.2, Кривая представляет собой ступенчатую линию, каждой ступеньке соответствует момент смерти одного или нескольких плутониан.

Стандартная ошибка и доверительные интервалы выживаемости

Как всегда при исследовании выборки, полученная нами кривая выживаемости на самом деле представляет собой оценку кривой выживаемости. Если бы мы могли определить продолжительность жизни всех плутониан, подвергшихся пассивному курению, мы получили бы гладкую кривую вроде изображенной на рис. 11.2. Оценку точности приближения дает стандартная ошибка выживаемости; ее можно рассчитать по формуле Гринвуда :

где сумма берется по всем моментам /,, от нуля до t включительно. На примере данных по выживаемости плутониан после на1,0

0,8 0,6

I I

1 <

I

* 0,4

0,2

0,0

0 1

4

I

—I 1 1 1 1 1 1 1 1

7 8 9 10 1 1 12 13 14 15

Время, часы

Рис. 11.4. Кривая выживаемости плутониан после начала пассивного курения и ее 95% доверительная область (ход вычислений показан в табл. 11.3). Границы доверительной области показаны пунктиром.

= 0,155.

чала пассивного курения рассчитаем стандартную ошибку выживаемости для 7 часов:

1 1 2

— + - - +

Д/10(10-1) 9(9-1) 8(8-2)

В табл. 11.3 приведены значения стандартной ошибки для вычисленных по табл. 11.1 оценок функции выживаемости.

В гл. 7 было показано, как с помощью стандартной ошибки вычислить доверительные интервалы для долей. Точно так же ее используют для вычисления доверительного интервала для выживаемости. Напомним, что 100(1 - а )-процентный доверительный интервал для доли р задается неравенством

где za — двустороннее критическое значение для стандартного нормального распределения, а — уровень значимости, р — выборочное значение доли, s~p — стандартная ошибка для этой доли. Доверительный интервал для выживаемости в момент t определяется аналогично:

А SU)'

W)-zasS{l)Обычно определяют 95% доверительный интервал. Тогда а = 1 -0,95 = 0,05. Соответствующее значение za = 1,960. Дальнейшие вычисления показаны в таблице 11.3. Отложив на графике доверительные интервалы (рис. 11.4), мы увидим расширяющийся «рукав» — доверительную область для выживаемости. Причина расширения доверительной области понятна: чем меньше остается наблюдаемых, тем больше ошибка.

Как вы помните, при расчете доверительных интервалов для долей существовало ограничение на использование нормального распределения. Аналогичное ограничение существует и при оценке доверительных интервалов для функции выживаемости. Дело в том, что нормальное приближение вносит сильные искажения, когда функция выживаемости принимает значение, близкое к граничным — к 0 или 1. В этом случае доверительный интервал должен быть несимметричен относительно р. (См. также рис. 7.4 и соответствующее обсуждение в гл. 7.) Приведенная выше формула, напротив, дает симметричную оценку, которая может выйти за граничные значения 1 и 0. Простейший способ подправить такую оценку состоит в том, чтобы значения, большие единицы, заменить на единицу, а меньшие нуля — на ноль. Существует и несколько более сложный способ, он позволяет рассчитать доверительный интервал точнее. Возьмем двойной логарифм 1п[-1п.У(01- В отличие от S(t), эта величина не должна лежать в пределах от 0 до 1. Затем вычислим для нее стандартную

ошибку, после чего вернемся к исходной функции S(t). Стандартная ошибка для логарифмической формы выживаемости:

Тогда 100(1 -а)-процентный доверительный интервал для5(/) определяется неравенством:

S(t)

< S(t) < S(t)

exp

)

СРАВНЕНИЕ ДВУХ КРИВЫХ ВЫЖИВАЕМОСТИ

В клинических исследованиях часто возникает необходимость сравнить выживаемость разных групп больных. Посмотрим, как это делается в случае двух групп . Нулевая гипотеза состоит в том, что в обеих группах выживаемость одинакова. Если бы не было выбывания и все больные наблюдались равное время, нам бы подошел анализ таблиц сопряженности (см. гл. 5). Если бы все больные наблюдались вплоть до смерти, можно было бы сравнить выживаемость в обеих группах с помощью изложенных в гл. 10 непараметрических методов, например рангового критерия Манна—Уитни или метода Крускала—Уоллиса. В реальной жизни подобные ситуации редки, и, как мы уже говорили, выбывание практически неизбежно. Для сравнения кривых выживаемости нужны специальные методы. Первым мы рассмотрим так называемый логранговый критерий.

Он основан на следующих трех допущениях.

• Две сравниваемые выборки независимы и случайны.

• Выбывание в обеих выборках одинаково.

• Функции выживаемости связаны соотношением: S2(t) = [Sl (t)] . Величина Ч? («пси») называется отношением смертности. Если ^ = 1, то кривые выживаемости совпадают. Если Ч < 1, люди во 2-й выборке умирают позже, чем в 1-й. И наоборот, если F > 1, позже умирают в 1-й выборке.

Трансплантация костного мозга при остром лимфобластном лейкозе взрослых

При остром лимфобластном лейкозе мутация предшественника лимфоцитов приводит к появлению клона лейкозных клеток, способных неограниченно делиться. В отличие от обычных лимфоцитов, лейкозные клетки функционально неактивны и не обладают защитными свойствами. Размножаясь в костном мозге, они подавляют нормальное кроветворение, в результате развиваются иммунодефицит, анемия и тромбоцитопения. Без лечения острый лимфобластный лейкоз низбежно приводит к смерти.

Задача лечения — полностью уничтожить лейкозные клетки. Этого можно достичь с помощью облучения и химиотерапии. Однако при этом уничтожаются и нормальные кроветворные клетки. Чтобы компенсировать это побочное действие лечения, используют трансплантацию костного мозга. Для трансплантации лучше всего подходит костный мозг близкого родственника {аллотрансплантация). К сожалению, не всегда есть у кого его взять. Поэтому применяется и другой способ, так называемая аутотрансплантация, когда костный мозг берут у самого больного. Из полученного костного мозга специальный методами удаляют лейкозные клетки и, по завершении курса лучевой и химиотерапии, его вновь вводят больному. Н. Вей с соавт. сравнили выживаемость после ауто- и аллотрансплантации .

В исследование включали больных старше 15 лет с подтвержденным диагнозом острого лимфобластного лейкоза после достижения первой полной ремиссии. Больным, у которых не было подходящих родственников, проводили аутотрансплантацию (1-я группа), остальным — аллотрансплантацию (2-я группа). Исследование продолжалось 11 лет.

Полученные данные представлены в табл. 11.4. Как и ранее, выбывшие помечены знаком «+». В табл. 11.5 приведен расчет выживаемости для каждой из групп. Соответствующие кривые показаны на рис. 11.5. Выживаемость в 1-й группе хуже, чем во 2-й. Вопрос состоит в том, какова вероятность получить подобное различие выживаемости случайно.

Перейдем к построению логрангового критерия. Ход вычислений показан в табл. 11.6 (выбывших в таблице нет, показаны

только моменты наступления смерти). Как видим, спустя месяц после трансплантации в 1-й группе умерли 3 из 33 больных, во второй — 1 из 21 больного. Каким бы было число умерших при условии справедливости нулевой гипотезы? Рассчитаем ожидаемые числа умерших, подобно тому, как мы это делали в гл. 5.

В первый месяц в обеих группах умерло 3 + 1 = 4 из 33 + 21=54 больных. Таким образом, смертность в обеих группах составила 4/54 = 0,074 = 7,4%. Если бы, согласно нулевой гипотезе, меж1,0

0,6

* 04

Аллотрансплантат

0 2 Аутотрансплантат

00

0

24 36 48

60 72 84 96 Время, месяцы

I08 120 132

Рис. 11.5. Выживаемость при остром лимфобластном лейкозе взрослых после трансплантации костного мозга. Костный мозг брали у брата или сестры, совместимых по HLA (аллотрансплантация), либо у самого больного (аутотрансплантация). Данные приведены в табл. 11.4, ход вычислений — в табл. 11.5.

групповых различий не было, то в первой группе умерло бы 33x0,074 =2,442 человека. Это число довольно близко к 3 — наблюдаемому числу умерших. Если нулевая гипотеза справедлива, ожидаемые и наблюдаемые числа и дальше будут близки.

Найдем таким же способом ожидаемое число умерших в 1-й группе в каждый из месяцев, когда кто-нибудь умирал хотя бы в одной группе.

n\td<*t

Еи = >

«об г

где Еи — ожидаемое число умерших в первой группе в момент времени t\nu — число наблюдавшихся в 1-й группе к этому моменту, do61 — общее число смертей в этот момент в обеих группах, яоб, — общее число наблюдавшихся к этому моменту.

Пока что не совсем понятно, как мы учитываем выбывших — ведь в формуле и в табл. 11.6 их число не фигурирует. Выбывшие учитываются косвенно — влияя на число наблюдавшихся. Например, во 2-й группе на сроке 17 мес никто не умер, однако число на

блюдавшихся уменьшилось с 13 до 11 человек. Это произошло потому, что 3 больных на этом сроке выбыли из-под наблюдения.

Просуммируем разности наблюдаемого и ожидаемого числа умерших:

Сумма берется по всем моментам t, когда хотя бы одна смерть наступала в любой из двух групп. Как видно из табл. 11.6, в нашем примере UL = 6,572. Еслиб^ достаточно велико, гипотезу об отсутствии различий выживаемости следует отклонить.

UL приближенно подчиняется нормальному распределению со стандартным отклонением

s

«1;«2/^ОБ/(ЛОБ/-^ОБ/)

UL >4(»0б,-1)

Таблица 11.6. Вычисление логрангового критерия по данным из табл. 11.4

Аутотрансплантация

(1 -я группа)

Умерли в месяц