t

Наблюдались к началу месяца t

Аллотрансплантация

(2-я группа)

Наблюдались к началу месяца t

Объединенная группа

Наблюдались к началу месяца t

Ожидаемое число смертей в 1-й группе

Слагаемое для UL

Слагаемое

17 1 17 0 13 1 30 0,567 0,433 0,248

24 0 15 1 11 1 26 0,576 -0,577 0,241

27 2 15 0 10 2 25 1,200 0,800 0,460

28 1 13 0 10 1 23 0,565 0,435 0,246

30 2 12 0 10 2 22 1,091 0,909 0,472

36 1 10 0 9 1 19 0,526 0,474 0,249

50 3 чо 0 9 3 15 1,200 1,800 0,617

UL =6,572 < =7,883

со

CD СО

где, как и раньше, сумма берется по всем моментам /, когда наблюдалась хотя бы одна смерть . В последнем столбце табл. 11.6 приведены слагаемые si . Их сумма составляет 7,884, таким образом, SUL = Д883 = 2,808.

Разделив значение UL на его стандартную ошибку (то есть стандартное отклонение выборочного распределения), получим

SUL 2,808

Распределение z приблизительно нормально, поэтому сравним эту величину с критическим значением для стандартного нормального распределения (см. последнюю строку табл. 4.1) . Критическое значение для уровня значимости 2% в случае нормального распределения равно 2,326, то есть меньше полученного нами. Поэтому мы отклоняем нулевую гипотезу об отсутствии различий в выживаемости.

В заключение заметим, что совершенно неважно, для какой именно из групп вычисляется UL. Для 2-й группыUL равна по абсолютной величине UL для 1-й, но имеет противоположный знак.

Поправка Йейтса для логрангового критерия

* Вывод этой формулы приведен в книге D. Collett. Modelling survival data in medical research. Chapman & Hall, London, 1994, pp. 40—42.

Мы уже сталкивались с ситуацией, когда дискретное распределение приближенно описывается нормальным, которое по сути своей непрерывно. Практически это приводит к излишней «мягкости» критерия: мы несколько чаще, чем следовало бы, отвергаем нулевую гипотезу. Чтобы компенсировать влияние дискретности, применяют поправку Йейтса. В случае логрангового критерия это делается таким образом:

Z =

Для примера, который мы рассматриваем:

6,572-0,5

z = = 2,162.

2,808

В результате применения поправки Йейтса величина z уменьшилась с 2,342 до 2,162, однако она по-прежнему больше 1,960 — критического значения для уровня значимости 0,05. В данном случае поправка Йейтса не изменила общий вывод — различия выживаемости статистически значимы.

КРИТЕРИЙ ГЕХАНА

Существует другой метод сравнения выживаемости. Он называется критерием Гехана и представляет собой обобщение критерия Уилкоксона. Он не требует постоянства отношения смертности, но на его результаты слишком сильно влияет число ранних смертей.

Критерий Гехана вычисляют так. Каждого больного из 1-й группы сравнивают с каждым больным из 2-й группы. Результат сравнения оценивают как +1., если больной из 1 -й группы наверняка прожил дольше, -1, если он наверняка прожил меньше, и 0, если невозможно наверняка сказать, кто из них прожил дольше. Последнее возможно в трех случаях: если оба выбыли, если один выбыл до того, как другой умер, и если время наблюдения одинаково.

Результаты сравнения для каждого больного суммируют; эту сумму мы обозначим//. В свою очередь сумма всех И дает величину Uw, стандартная ошибка которой определяется по формуле:

S

и

Полученное значение нужно сравнить с критическим значением стандартного нормального распределения (см. последнюю строку табл. 4.1).

Поправка Йейтса применяется к критерию Гехана точно так же, как к логранговому критерию.

Какой критерий предпочесть? Логранговый критерий предпочтительнее критерия Гехана, если справедливо предположение о постоянном отношении смертности: S2(t) =[5,(0Г- Установить, выполняется ли это условие, можно, нарисовав графики

Л. УЧ

1п[-1п.У,(0] и 1п[-1п52(0] — они должны быть параллельны. Во всяком случае, кривые выживаемости не должны пересекаться.

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ И ОБЪЕМ ВЫБОРКИ

Как вы помните, чувствительность любого критерия зависит от трех величин — величины различия, которую он должен уловить, уровня значимости и численности групп. И наоборот, численность групп, необходимая для того, чтобы уловить различия, не меньшие некоторой величины, определяется уровнем значимости и необходимой чувствительностью. Логранговый критерий не является исключением. Чем меньшее различие выживаемости нужно выявить, тем большим должно быть число наблюдений.

Для простоты ограничимся случаем равной численности групп*. Заметим, что, как и всегда, при заданном числе обследованных именно равная численность групп обеспечивает максимальную чувствительность.

* Вывод формул можно найти в работе L. S. Freedman. Tables of number of patients required in clinical trials using the log-rank test. Statist. Med., 1:121-129, 1982.

Прежде всего следует оценить необходимое число исходов (смертей, рецидивов и т. д.). Имеем

где *? — отношение смертности, a za и ?,_р — соответствующие а и 1-р значения стандарного нормального распределения (их можно найти в последней строке табл. 4.1). Как определить *Р? Поскольку при всех t соблюдается равенство S2(t) = (г)]м/, этот параметр можно оценить как

1п.У2(ОО)

где 5, (ОО) и S2(oo) — выживаемость в 1-й и 2-й группах к концу наблюдения. Теперь мы можем найти п — численность каждой из групп:

d

п = .

2 -S} (ОС) -5, (00)

Таким образом, по ожидаемым долям доживших до завершения эксперимента мы можем найти объем л каждой из выборок.

Рассмотрим пример. Пусть мы предполагаем, что выживаемость должна повыситься с 30 до 60% или более. Эти различия мы хотим выявить с вероятностью 80% (то есть чувствительность 1~Р =0,8). Уровень значимости а =0,05. По табл. 4.1 находим

Оценив

Х1/ = 1п^2(ОО)=1п0,6 = -0,511=0125 1п.У,(ОО) 1п0,3 -1,203 ' '

d=(z*+Z^)i\±Z) =(1,9б0 + 0,840)2Г1+°'425'

подставим значения в формулу для числа исходов

1-Ч

1-0,425

= 48,1

и рассчитаем численность каждой группы:

„= * = 4Ц = 43 7

2-SA°o)-S2(oo) 2-0,3-0,6

Итак, в каждую из групп должно входить по 44 человека.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

К анализу выживаемости неприменимы обычные способы оценки различий, такие, как сравнение долей и средних величин. Необходимы методы, учитывающие выбывание, которое неизбежно имеет место в исследованиях такого рода. Мы рассмотрели простейшие методы сравнения выживаемости, а именно сравнение выживаемости в двух группах. Соответствующие методы для произвольного числа групп основаны примерно на тех же принципах. Как логранговый критерий, так и критерий Гехана относятся к непараметрическим — они не исходят из предположения об определенной форме кривой выживаемости. Существуют и параметрические методы анализа выживаемости.

Значение анализа выживаемости чрезвычайно велико. В гл. 4 мы говорили о показателях процесса и показателях результата. Если, например, препарат снижает уровень холестерина, то это еще не значит, что он позволяет продлить жизнь больного или отдалить появление стенокардии, — речь, следовательно, идет о показателе процесса. Напротив, если доказано, что препарат продлевает жизнь, то речь идет о показателе результата, имеющем несомненную клиническую значимость.

Сегодня, когда требования к доказательствам эффективности лечения ужесточаются, изучение выживаемости (и вообще течения заболеваний) приобретает все большее значение. Исследования такого рода, в отличие от простой регистрации показателей процесса, столь же трудны, сколь и необходимы. В следующей главе мы подробнее обсудим разные типы исследований и их роль в медицине.

ЗАДАЧИ

11.1. Амбулаторное лечение пожилых людей дешевле стационарного. Однако позволяет ли амбулаторное наблюдение достаточно надежно выявлять тех, кто нуждается в госпитализации? Для оценки общего состояния пожилого человека предложена так называемая шкала повседневной работы по дому (IADL, Instrumental Activities of Daily Living). Один из разделов исследования Б. Келлер и Дж. Поттер (В. Keller, J. Potter. Predictors of mortality in outpatient geriatric evaluation and management clinic patients. /. Gerontology, 49:M246—M251, 1994) был посвящен изучению прогностической ценности этой шкалы.

В исследование были включены люди примерно одного возраста (средний возраст 78,4 года, стандартное отклонение 7,2 года), разделенные на 2 группы: с высокой и низкой оценкой по шкале повседневной работы по дому. В результате 4-летнего наблюдения были получены следующие данные:

Высокая оценка Низкая оценка

Время, Умерли или Время, Умерли или

мес выбыли мес выбыли

14 1 6 2

20 2 12 2

24 3 18 4

25+ 1 24 1

28 1 26+ 1

30 28 4

36+ 1 32 4

37+ 1 34+ 2

38 36 4

42+ 1 38+ 3

43+ 1 42 3

48 2 46+ 2

48+ 62 47 3

48 2

48+ 23

Оцените статистическую значимость различий в выживаемости двух групп.

11.2. Ф. Джирард и соавт. (P. Girard et al. Surgery for pulmonary metastases: who are the 10 years survivors? Cancer, 74:2791—2797, 1994) изучили выживаемость 34 больных после резекции легкого по поводу метастазов. Результаты приведены в таблице на следующей странице. Постройте кривую выживаемости и ее 95% доверительную область.

Выживаемость после резекции легкого по поводу метастазов

Месяц после операции Число умерших и выбывших

_

2 3 4 5 6 7 8 9

10+ 11+ 12 13 15 16 20 21 25+ 28 34 36+ 48+ 56 62 84

11.3. Основная причина детской смертности в Японии — онкологические заболевания. Позволяют ли современные методы лечения продлить жизнь детей? В. Аджики и соавт. (W. Ajiki et al. Survival rates of childhood cancer patients in Osaka, Japan, 1975-1984. Jpn. J. Cancer Res., 86:13-20, 1995) сравнили выживаемость (с момента постановки диагноза) детей с онкологическими заболеваниями в период 1975—1979 гг. с выживаемостью в период 1980-1984 гг.

1975-1979 гг. 1980-1984 гг.

Время, Умерли или Время, Умерли или

мес выбыли мес выбыли

2 3 2 4

4 4 4 1

6 3 6 3

8 4 8 10

10+ 1 12 4

12 2 14 3

14 3 18+ 1

16+ 1 20+ 1

18 2 22 2

22+ 1 24 1

24 1 30 2

30 2 36 3

36 1 48 2

52+ 1 54+ 1

54 1 56 2

56 1 60 1

60 1 60+ 9

60+ 18

(а) Постройте кривые выживаемости и 95% доверительные интервал