влено статистически значимых различий в выживаемости между оперированными и неопериро-ванными больными. Однако стоило разделить наблюдения на подгруппы, как оказалось, что хирургическое вмешательство обеспечивает более высокую выживаемость среди «больных с поражением ствола левой коронарной артерии». Интерпретация подобных находок требует крайней осторожности.

Сходная картина наблюдается, когда в данных, полученных для анализа одних факторов, обнаруживается связь между другими. Возможно, это реально существующая связь, но, возможно, и злая шутка эффекта множественных сравнений, когда, попарно сравнивая все со всем, исследователь непременно найдет какую-нибудь статистическую зависимость. Поэтому для проверки такой попутно обнаруженной связи нужно выполнить отдельное исследование.

chronic stable angina: a preliminary report of survival data of the Randomized Veterans Administration Cooperative Study. N. Engl. J. Med., 297:621-627, 1977.

К чему может привести вольная группировка данных, полученных в безупречно выполненном рандомизированном исследовании, было убедительно показано Ли и соавт. Они воспроизвели достаточно типичное исследование. Взяв истории болезни 1073 больных ишемической болезнью сердца, они случайным образом разделили их на две группы. Одну группу назвали контрольной, а другую экспериментальной (представим себе, что попавшие в нее получали волшебный препарат «рандомизин»). Между группами не было обнаружено значимых различий по таким признакам, как возраст, пол, число пораженных коронарных артерий и т. д. По одному признаку — сократимости левого желудочка — статистически значимое различие наблюдалось. Несомненно, пытливый исследователь не преминул бы связать это различие с использованием «рандомизина». Однако, увы, по самому важному признаку — выживаемости — различие было статистически не значимым (см. рис.12.1А).

В этой ситуации исследователь наверняка продолжил бы поиск различий, разделив больных на более мелкие группы. Так и поступил Ли. Больные были разделены (стратифицированы) по двум признакам: числу пораженных коронарных артерий (1,2 или 3) и сократимости левого желудочка (нормальной или сниженной). В результате получилось 6 подгрупп. Влияние рандомизина на выживаемость изучалось в каждой из этих подгрупп. Но этого мало. Каждая подгруппа была разделена еще на две в зависимости от наличия или отсутствия сердечной недостаточности. В каждой из получившихся 12 подгрупп вновь оценивалась эффективность рандомизина. Упорные усилия были вознаграждены. В одной из подгрупп (больные с поражением 3 коронарных артерий и сниженной сократимостью левого желудочка) рандомизин оказался эффективен: различия выживаемости «леченых» и «нелеченых» были статистически значимыми, Р < 0,025 (рис. 12.1 Б).

Рандомизин — выдумка. Но многочисленные препараты, эффективность которых была доказана совершенно таким же способом, существуют в действительности. Секрет их «эффективности» очень прост — это множественность сравнений. В исследовании рандомизина было построено 18 пар подгрупп и выполнено 18 сравнений. Чему равна вероятность получить хотя бы один значимый результат в 18 сравнениях, уровень значимости в каждом из которых равен 0,05? Находим:а' = 1-(1-а)* = = 1 -(1 -0,05)18 = 1-0,40 = 0,60. Таким образом, истинная вероятность ошибки I рода оказалась в 12 раз выше той, о которой доложил бы исследователь.

Как избежать несостоятельных выводов, не отказываясь от возможности группировать данные? Для этого достаточно в уровне значимости каждого отдельного сравнения учесть, что их

908070605040• л, = 539

о л =534

301

Уу

о

юо9080706050

40

ЗОН

• л, = 194

о л =203

3

Годы

1

О

3

Годы

Рис. 12.1. А. Больных с ишемической болезнью сердца (1073 человека) случайным образом разделили на 2 группы. Статистически значимых различий выживаемости не обнаружено. Б. Выделив больных с поражением 3 коронарных артерий и сниженной сократимостью левого желудочка, их вновь случайным образом разделили на 2 группы. На этот раз различия выживаемости статистически значимы (Р < 0,025). Выделяя все новые подгруппы, мы в конце концов всегда найдем различия там, где их нет.

более одного. Поправка Бонферрони дает уровень значимости, равный а'/к, где а' — выбранный уровень значимости для всего набора из к сравнений. Это чрезмерно жесткая, заниженная оценка. Наиболее продуктивный подход состоит в применении многофакторных статистических методов . Помимо прочего, они позволяют обнаружить одновременное влияние более чем двух методов лечения, что в принципе недоступно методам, изложенным ранее.

КОГО МЫ ИЗУЧАЕМ

В лабораторных исследованиях, в исследованиях общественного мнения или потребительского спроса существует достаточная определенность, что представляет собой исследуемая совокупность. Понятно и как организовать представительную выборку из нее. Иначе обстоит дело в клинических исследованиях. Здесь нет ясности ни в том, какова изучаемая совокупность, ни в том, как построить представительную выборку из нее.

Чаще всего исследования проводятся в крупных клиниках, куда попадают далеко не все больные. При всей своей условности рис. 12.2, тем не менее, отражает реальную картину. Из 1000 больных госпитализируется лишь девять и только один попадает в клинику. Ясно, что сложный путь больного по медицинским учреждениям далеко не случаен — он определяется прежде всего тяжестью, сложностью случая или редкостью болезни. Поэтому при всем желании больных в клиниках трудно признать представительной выборкой. Это несоответствие обязательно нужно иметь в виду, решая, на какую совокупность больных могут быть (и в какой мере) распространены полученные в исследовании результаты.

Данные, относящиеся к госпитализированным больным, и прежде всего к больным из крупных клиник, не отражают ни общий спектр болезней и их стадий, ни их взаимосвязь. Исследователи вынуждены изучать взаимосвязь болезней, опираясь на дан-Взрослое население

ные, относящиеся к госпитализированным или амбулаторным больным. Но разные заболевания и разные стадии одного заболевания требуют разных форм лечения. В результате связь заболеваний представляется искаженной. Человек, страдающий несколькими болезнями, имеет больше шансов попасть в больницу, чем человек с одной болезнью. Поэтому наиболее частый вид искажения — это мнимое обнаружение связи заболеваний или преувеличение действительно существующей связи. В задаче 5.10 мы встретились с более сложным видом искажения, когда из-за неравной вероятности госпитализации создается впечатление о более сильной связи болезни X с болезью Z, чем с болезнью Y. Данные о связи заболеваний, полученные при изучении госпитализированных больных, следует оценивать с чрезвычайной осторожностью. Эта проблема названа по имени Берксона , первым обратившего на нее внимание.

КАК УЛУЧШИТЬ ПОЛОЖЕНИЕ

Способность применить статистический подход в медицине не сводится к заучиванию нескольких формул и умению отыскать табличное значение. Как и любая творческая деятельность, применение статистических методов и интерпретация полученных результатов требуют глубокого проникновения в суть дела — понимания как возможностей и ограничений используемых методов, так и существа решаемой клинической задачи. В гл. 1 мы говорили, что значение статистических методов возрастает по мере ужесточения требований к обоснованию эффективности предлагаемых методов лечения. Статистическое обоснование зачастую оказывается важнейшим фактором, определяющим решение в пользу предлагаемого лечения.

В то же время сами медики редко занимаются статистическим обоснованием своих исследований в силу того, что их познания в этой области столь же скромны, сколь и оторваны от практики. Обычно вся статистическая сторона дела перепоручается консультантам, нередко действительно разбирающимся в статистике, но имеющим довольно смутное представление о медицинских вопросах. Единственный выход состоит в том, чтобы медики наконец сами занялись статистическим анализом, поскольку именно они знают цели исследования и несут за него ответственность.

Увы, проблема усугубляется еще и тем, что у немалой части исследователей сбор данных предшествует формулировке вопроса, на который они должны бы ответить. На этом пути исследователя неизменно подстерегают малоприятные открытия. Всякий раз исследователь попадает в ситуацию, когда данные собраны и остается только вычислить значение Р, но тут обнаруживается, что это значение существует не само по себе, а лишь в связи с проверкой гипотезы. Но самое обескураживающее — чтобы проверить гипотезу, ее, оказывается, нужно иметь.

Не многие исследователи обременяют себя необходимостью еще до начала сбора данных осознать цели исследования и подлежащие проверке гипотезы. Например, лишь 20% протоколов, одобренных комитетом по клиническим исследованиям одного крупного научно-медицинского центра, содержали четко сформулированные гипотезы .

Попытайтесь понять, что вы хотите от исследования, какой вопрос вы хотите решить. И когда у вас будет конкретная гипотеза, станет понятно, каким должен быть тип предстоящего эксперимента и какие потребуются данные. Тогда по табл. 12.1 вы легко определите нужный метод анализа. Придерживаясь этих правил, вы всегда соберете данные, необходимые и достаточные для анализа.

Лишь очень немногие поступают таким образом. Поэтому неудивительно, что, когда настает время вычислить значение Р, исследователь обнаруживает, что собранные им данные мало связаны с проверяемой гипотезой, да к тому же нарушают предпосылки известных ему статистических методов. Но не начинать же все с начала. Поэтому для устранения и сглаживания статистических несообразностей на этом, завершающем этапе призывается специалист, который оставляет от Монблана данных немногое, хоть как-то пригодное для анализа, заменяет неприменимые параметрические методы неприхотливыми, но менее чувствительными непараметрическими или предлагает вместо одной гипотезы перейти к нескольким, пригодным для статистической проверки. Отчет об исследовании приобретает приемлемый вид. О