нием (то есть не покинул больницу самовольно, не умер и не был переведен в другое лечебное учреждение).

Кроме того, исследователи сформулировали критерий того, что считать «правильным» лечением. Правильным считалось лечение, соответствующее рекомендациям авторитетного справочника по лекарственным средствам «Physicians' Desk Referen-се» («Настольный справочник врача»). По этому критерию больных разделили на две группы: леченных правильно (1-я группа) и неправильно (2-я группа). В обеих группах было по 36 больных.

Результат представлен на рис. 3.7. Средняя длительность госпитализации составила: для первой группы 4,51 сут (стандартное отклонение 1,98 сут), для второй группы 6,28 сут (стандартное отклонение 2,54 сут). Можно ли считать эти различия случайными? Прибегнем к дисперсионному анализу.

Вычислим сначала внутригрупповую дисперсию как среднюю дисперсий обеих групп:

*Длительность госпитализации,сут

Рис. 3.7. Длительность госпитализации при правильном (1-я группа) и неправильном (2-я группа) лечении. Каждый больной обозначен кружком; положение кружка соответствует сроку госпитализации. Средняя длительность госпитализации в первой группе меньше, чем во второй. Можно ли отнести это различие за счет случайности?

Теперь вычислим межгрупповую дисперсию. Среднее двух выборочных средних равно

Х = ±(Х1+Х2) = 1(4,51 + 6,28) = 5,40, следовательно, стандартное отклонение равно

sx

(Х1-Х)2+(Х2-ХУ

т -1

|(4,51-5,40)2 + (6,28 -5,40)2

2-1

и, наконец, межгрупповая дисперсия равна 5меж = ns- = 36 х 1,25 = 56,25.

Л

Теперь можно вычислить F — как отношение межгрупповой к внутригрупповой дисперсии:

Р = «меж. = 5^25 = 4 ?у 5,19

Рассчитаем межгрупповое и внутригрупповое число степеней свободы: v меж = 2 -1 = 1, v вну = 2 (36 -1) = 70. Теперь по таблице 3.1 найдем критическое значение F. На пересечении столбца «1» и строки «70» находим число 7,01, набранное жирным шрифтом. То есть при уровне значимости 0,01 критическое значение jF составляет 7,01. Итак, на наш вопрос, можно ли считать различия в длительности госпитализации случайными, мы можем дать ответ: вероятность этого весьма мала, меньше 1%. Леченные правильно находились в больнице меньше, чем леченные неправильно, и различия эти статистически значимы. Значит ли это, что благодаря правильному лечению больные выздоравливают быстрее? Увы, нет. Как это всегда бывает в обсервационном исследовании, мы не можем исключить того, что группы различались чем-то еще, кроме лечения. Может быть, врачи, которые лечат «по справочнику», просто более склонны быстрее выписывать своих больных?

Галотан и морфин при операциях на открытом сердце

* Т. J. Conahan III, A. J. Ominsky, Н. Wollman, R. A. Stroth. A prospective random comparison of halothane and morphine for open-heart anesthesia: one year experience. Anesthesiology, 38:528—535, 1973.

Галотан — препарат, широко используемый при общей анестезии. Он обладает сильным действием, удобен в применении и очень надежен. Галотан — газ, его можно вводить через респиратор. Поступая в организм через легкие, галотан действует быстро и кратковременно, поэтому, регулируя подачу препарата, можно оперативно управлять анестезией. Однако галотан имеет существенный недостаток — он угнетает сократимость миокарда и расширяет вены, что ведет к падению АД. В связи с этим было предложено вместо галотана для общей анестезии применять морфин, который не снижает АД. Т. Конахан и соавт.* сравнили галотановую и морфиновую анестезию у больных, подвергшихся операции на открытом сердце.

В исследование включали больных, у которых не было противопоказаний ни к галотану, ни к морфину. Способ анестезии (галотан или морфин) выбирали случайным образом.

Такое исследование — со случайно отобранной контрольной группой (то есть рандомизированное) и наличием воздействия со стороны исследователя — называется рандомизированным контролируемым клиническим испытанием или просто контролируемым испытанием. Контролируемое испытание — это всегда проспективное исследование (данные получают после начала исследования), кроме того, это экспериментальное исследование (воздействие оказывает исследователь). Эксперимент, который в естественных науках давно стал основным методом исследования, в медицине получил распространение сравнительно недавно. Значение контролируемых испытаний трудно переоценить. Благодаря рандомизации мы уверены в том, что группы различаются только исследуемым признаком, тем самым преодолевается основной недостаток обсервационных исследований. В отличие от ретроспективного исследования, в проспективном исследовании никто до его завершения не знает, к чему оно приведет. Это уменьшает риск невольной подтасовки, о которой мы говорили выше. Быть может, по этим причинам контролируемые испытания нередко приводят к заключению о неэффективности того или иного метода лечения, когда обсервационное исследование, напротив, доказывает его эффективность*.

* Превосходное обсуждение значения контролируемых испытаний в медицине, а также нелицеприятный анализ того, сколь малая часть общепринятых методов лечения в действительности приносит хоть какую-нибудь пользу, можно найти в работе А. К. Cochran. Effectiveness and efficiency: random reflections on health services. Nuffield Provincial Hospitals Trust, London, 1972.

Но почему в таком случае не все методы лечения проходят контролируемое испытание? Немаловажную роль играет консерватизм: когда метод уже вошел в практику, трудно убедить врачей и больных, что его эффективность еще нуждается в подтверждении. Рандомизация психологически трудна: предлагая по жребию лечиться тем или иным способом, врач по сути дела признается в незнании и призывает больного стать объектом эксперимента. Чтобы охватить достаточное количество больных, исследование часто приходится проводить одновременно в нескольких местах (кооперированные испытания). Конечно, это вносит приятное разнообразие в работу координаторов проекта, однако повышает его стоимость и оборачивается дополнительной нагрузкой для сотрудников сторонних медицинских учреждений. Контролируемые испытания, как и вообще проспективные исследования, иногда занимают многие годы. За это время больной может переехать в другой город, утратить интерес к эксперименту или умереть (по причинам, не относящимся к исследованию). Нередко основная трудность состоит в том, чтобы не потерять участников испытания из виду.

С выбыванием больных из исследования связан и более принципиальный недостаток контролируемых испытаний (и проспективных исследований вообще). Если в обсервационном исследовании мы не можем гарантировать сопоставимость начального состава групп, то в проспективном исследовании мы не можем гарантировать сопоставимость выбывания из исследования. Проблема состоит в том, что выбывание может быть связано с лечением. Если, например, риск побочного действия препарата связан с тяжестью заболевания, то из группы леченных будут выбывать (из-за непереносимости препарата) наиболее тяжелые больные. Тем самым состояние группы леченных будет «улучшаться». Чтобы избежать подобных иллюзий, эффективность метода лечения следует рассчитывать как долю всех больных, включенных в исследование, а не только прошедших полный курс. Даже при соблюдении этого условия результаты исследования с большим числом выбывших всегда сомнительны. Существуют и более тонкие методы анализа результатов проспективных исследований, с ними мы познакомимся позже, в гл. 11.

Удачный выбор предмета исследования позволил Конахану и соавт. избежать большинства упомянутых трудностей. Поскольку исследователей интересовали только ближайшие результаты, проблемы выбывания не возникало. Регистрировали следующие показатели: параметры гемодинамики на разных этапах операции, длительность пребывания в реанимационном отделении и общую длительность пребывания в больнице после операции, а также послеоперационную летальность. Данные по летальности мы проанализируем после того, как познакомимся в гл. 5 с необходимыми статистическими методами. Пока же сосредоточим внимание на артериальном давлении между началом анестезии и началом операции. Именно в этот период артериальное давление наиболее адекватно отражает гипотензивное действие анестетика, поскольку в дальнейшем начинает сказываться гипотензивный эффект самой операции. Артериальное давление между началом анестезии и началом операции измеряли многократно, каждый раз вычисляя среднее артериальное давление:

_ АДс-АДд

АД среди = ~ АД Д t

где АДсредн — среднее артериальное давление, АДД — диасто-лическое артериальное давление, АДС — систолическое артериальное давление. Брали минимальное из полученных значений.

В исследование вошло 122 больных. У половины больных использовали галотан (1-я группа), у половины — морфин (2-я группа). Результаты представлены на рис. 3.8. Данные округлены до ближайшего четного числа. В среднем у больных, получавших галотан, минимальное АДсредн было на 6,3 мм рт. ст. ниже, чем у больных, получавших морфин. Разброс значений довольно велик, и диапазоны значений сильно перекрываются. Стандартное отклонение в группе галотана составило 12,2 мм рт. ст., в группе морфина — 14,4 мм рт. ст.

Достаточно ли велико различие в 6,3 мм рт. ст., чтобы его нельзя было отнести за счет случайности?

Применим дисперсионный анализ. Оценкой внутригруппо-вой дисперсии служит среднее двух выборочных дисперсий:

*внУ = \{s2{ +s22) = ±(12,22 + 14,42) =178,1.

Эта оценка дисперсии вычислена по дисперсиям отдельных выборок, поэтому она не зависит от того, различны или нет выборочные средние.

Оценим теперь дисперсию, полагая, что галотан и морфин

Среднее ± стандартное отклонение

АДсредн. ММ рТ. СТ.

Рис. 3.8. Минимальный уровень АДсредн между началом анестезии и началом операции при галотановой (1-я группа) и морфиновой (2-я группа) анестезии. Можно ли на основании этих данных отвергнуть нулевую гипотезу об отсутствии связи между выбором анестетика и артериальным давлением?

оказывают одинаковое действие на артериальное давление. В этом случае две группы боль