Ме ReX. 1 " Ме

Re—ХН ¦ II__ГМе -> I I Р

Рецептор

Необратимые эффекты, связанные с образованием ковалентных связей, наблюдаются также при воздействии фосфорорганических соединений на ацетилхолинэстеразу. Однако, значительно более частыми И значимыми для рецепции являются более слабые связи, обусловленные образованием координационных связей, ион-ионного и ион-ди-польного взаимодействия, водородных и Ван-дер-Ваальсовых связсй,г образованием комплексов с переносом зарядов. Энергия этих связей около 5 ккал/моль, в то время как ковалентные связи — это более 50 ккал/моль (отметим, что не ферментативное расщепление связей при 20о-40"С требует энергии более 40 ккал/моль). Для ясности ниже приведены схематичные изображения указанных типов взаимодействия:

Ц-** ^Й- ж" >=о ->-<

координационная связь ионная связь диполь-дипольное

вэаи м одей ст в и в

2 -3819

34

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

водородная связь комплекс с переносом заряда

Что касается связей Ван-дер-Ваальса, следует указать, что они возникают благодаря тому, что все молекулы обладают достаточной энергией для обеспечения колебания атомов и эти колебания создают возможность для образования временных диполей — отсюда возникает притяжение. Следует иметь в виду, что с ростом расстояния энергия этого взаимодействия резко падает, т.к. она обратно пропорциональна седьмой степени расстояния.

Прежде чем рассмотреть вопрос о локализации отдельных рецеп-торных систем, следует сказать об основных гипотетических построениях, существующих для интерпретации причин действия лекарственных и других биологически активных веществ. Мы уже указывали на модель А. Кларка (|937 г.), согласно которой фиксирование молекул на рецепторе и способность вызывать эффект после образования соответствующих комплексов и является главным фактором, обусловливающим биологическую активность. Занятие рецепторной поверхности довольно хорошо объясняет действие антагонистов — это вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие эффекта. Их фармакологическое действие обусловлено антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами) или экзогенными веществами. Таким образом, антагонисты, связываясь с рецепторами препятствуют действию веществ, способных при подобном взаимодействии вызывать биологический эффект. Последние называются агонистами. Стимулирующее действие агонистов вызывает активацию или угнетение функции клетки. Итак, теория Кларка согласуется с представлениями о том, что занятие рецепторной поверхности, т.е. оккупация рецепторов — верный путь для проявления антагонистической активности. В то же время для агонистов ситуация явно сложнее и объяснение их действия дано в гипотезе Ариенса (1954 г.), который предположил, что эти соединения, помимо сродства к рецепторной системе, обладают дополнительным свойством, которое он назвал внутренней активностью. Сродство (характерное и для антагонистов — блокаторов) определяет прочность образующегося комплекса лекарство — рецептор, а внутренняя активность — величину физиологического ответа. Агонисты, вызывающие максимальный физиологический ответ, называются полными, а меньший по интенсивности ответ — частичными агонистами. По Ариенсу

1-2. Фармакодинамика

35

максимальный ответ наблюдается при полной занятости мест связывания рецептора, причем различные агонисты в зависимости от внутренней активности вызывают разные по величине физиологические эффекты. Очевидно, что внутренняя активность определяется степенью прочности комплекса лекарство-рецептор и склонностью его превращения в продукты, и связана с отношением интенсивности эффекта к доле занятых рецепторов. В развитие гипотезы Ариенса, Стефенсон (1956 г.) предположил, что полная занятость рецепторной поверхности не является обязательным условием максимального ответа, и различные лекарства могут занимать разное число мест связывания при одинаковом уровне интенсивности действия. При этом было введено понятие эффективности — величины, обратно пропорциональной части занятых рецепторных точек для получения реакции, составляющей 50 % от максимальной. Другой подход к решению проблемы выдвинул ПэЙтон (1961 г.), который предположил, что не оккупация рецептора, а скорость связывания с ним определяет биологический эффект агониста (кинетическая теория). И, наконец, Карлин (1967 г.) постулировал равновесие между двумя различными конформациями рецептора, из которых только одна ответственна за физиологический ответ, откуда следует, что блокаторы (антагонисты) и миметики (агонисты) действуют на рецепторы, находящиеся в различных конформациях. Естественно предположить, что агонисты вызывают такие конформационные изменения белковой части рецептора, которые приводят к раскрытию ионных каналов — именно отсюда следует физиологический ответ.

Очень важна проблема локализации рецепторов и, следовательно, какие (и где расположенные) биологические структуры подвержены действию природных агонистов. Прежде всего следует указать на мембран но-связа иные рецепторы. Весьма большая часть рецепторов ~ это активные центры ферментов, но обязательным это не является и, например, холинорецептор — не фермент, а белковый комплекс, функции которого связаны с регуляцией клеточной мембраны для изменения ее проницаемости для таких ионов, как катионы натрия, калия, кальция. Этот белковый комплекс (холинорецептор) — пермеаза — находится на синаптической мембране, фрагменты которой обеспечивают возрастание проницаемости для Na*. К+, Са2+ пол действием агонистов типа карбахолина — соединения структурно близкого медиатору — ацетилхолину

Me3N+-CH2-CHaOCONH2 CI" Me3N+-CH2-CH2OCOMe СГ Карбахолин Ацетилхолин

36

Глава I Общие и теоретические проблемы фармакологии

Коль скоро речь идет о «мускари новом» рецепторе (см. 1-2.Ж), можно отметить, что он активно связывается со своим антагонистом — атропином, который может быть вытеснен с рецепторной поверхности ацетилхолином.

Атропин

Другие мембранные рецепторы для нейромедиаторов — это высо-ко-фосфорилированные гДикопротеиды.

Активные центры различных ферментов часто выступают в роли рецепторов. Так, известный препарат, применяющийся в глазной практике для сужения зрачка и понижения внутреннего давления при глаукоме — физостигмин (главный алкалоид калабарских бобов) обратимо взаимодействует с рецептором на ацетилхолинэстеразе.

Me Me

Физостигмин

В больших дозах физостигмин способен оказывать и непосредственное действие на холинорецепторы. Ацетилхолинэстераза — это фермент, гидролизующий эфирные связи и специфичный по отношению к аие-тилхолину. С последним фермент образует комплекс, по-видимому, за счет ионной связи между аммониевым фрагментом медиатора и анионом кислотной группы фермента. Немаловажным является и диполь-дипольное взаимодействие C=N — группы имидазольного участка фермента и С=0 — группы ацетилхолина (см. выше рассмотрение возможных элементов связывания между лекарствами и рецепторными участками). С тем же ферментом взаимодействуют ингибит