оры холи-нэстеразы, такие как прозерин, который вытесняет ацетилхолин из активного центра фермента (структурное сходство определяется наличием в обоих соединениях четвертичной триметиламмониевой группировки и эфирной группы на близком расстоянии) и проявляет прямой эффект на мышечный холинорецептор.

1-2. Фармакодинамика

37

.ОСОШег

CHaS04

ОСОМе

N*Me3 Прозерин

сг

N+Me3 Ацетилхолин

Другим важным примером рецептора на ферменте является место специфического связывания пара-аминобензойной кислоты (ПАБ) на дигидрофолатсинтетазе. ПАБ является природным субстратом этого фермента, из которой в организме синтезируется дигидрофолиевая кислота. Нарушение этого синтеза структурно близкими сульфамидами яаляется основой антибактериальной активности последних.

о" 'о

Сульфамид

Ингибирование фермента РНК-полимеразы — основа действия антибиотика рифампицина. Понятно, что первоначальный акт — связывание с рецепторным участком фермента.

Me № №

МеОС

Me

РифампиЦин

Ингибирующий эффект, также, проявляет препарат аллопуринол — блокатор гипоксантин- и ксантиноксидаз, который прерывает цепь образования мочевой кислоты и успешно используется для лечения хронической подагры

38

Глава I Общие и теоретические проблемы фармакологии

Аллопуринол

Блокада рецепторов, находящихся на ферменте дигидрофолатредук-тазе обусловливает эффекты противомалярийного препарата хлориди-на и антибактериального средства триметоприма.

Хлоридин Три мвтоприм

Наконец, еще один пример взаимодействия лекарственного средства с рецепторным активным участком фермента — пенициллин, который проявляет свою антибактериальную активность за счет блокады полимеразы, участвующей в построении клеточной стенки бактерий.

Бензилпенициллин

Теперь остановимся на рецепторах, являющихся частью нуклеиновых кислот. Здесь, в первую очередь, следует упомянуть производные аминоакридина, для которых известно, что антибактериальное действие оказывает их ионизированная форма. При этом установлено, что ами-ноакридины накапливаются только в нуклеиновых кислотах. Биологическая активность аминоакридинов объяснена явлением интеркаляции, характерным для многих плоских ионизированных систем, которое подробно будет рассмотрено ниже при обсуждении различных, например, противоопухолевых средств. Принятая в настоящее время интерпретация этого явления основана на том, что плоская молекула биологически активного вещества способна вклиниться между парами оснований дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), образуя комплекс, который стабилизируется силами Ван-дер-Ваальса и ионными связями между заряженной аммониевой (или иммониевой) группой и фосфат-

1-2. фармакодинамика

39

ными анионами ДНК. Отсюда затрудняется (иди ингибируется) возможность расплетания двойной спирали, нарушается синтез бактериальных ДНК и РНК с участием полимераз. Такая блокада расплетания ДНК показана экспериментально. К лекарствам, имеющим места рецеп-торного связывания на нуклеиновых кислотах, относятся и аналоги пу-риновых и пиримидиновых оснований, которые также способны встраиваться между цепями ДНК (например, идоксуридин) или РНК (например, 8-азагуанин).

он

Идоксуридин 8-Аза гуанин

Способность различных веществ образовывать прочные хелатные комплексы зачастую приводит к повышению токсичности ионов металлов для бактерий — таким образом, кофермент является рецептором для таких соединений. Такой рецептор обнаружен при исследовании известного бактерицидного вещества и фунгицида — оксина, дающего хелатные комплексы с ионами железа и меди, причем в первом случае образуется хелат с антибактериальной, а в другом — с фунгипидной

Оксин Комплекс оксин-Рег'(1/1)

Следует указать, что различные рецепторные системы могут быть ответственны за связывание с различными биологически активными веществами, и в то же время обеспечивать сходные физиологические ответы. Так, например, гипотензивный эффект может быть вызван апрессином, воздействующим на периферические сосуды, р-адреноб-локаторами (например, анаприлином — блокада симпатических нервных окончаний), гексонием, блокирующим симпатические ганглии, калотеном — ингибитором ангиотензин-конвертирующего фермента, молсидомином — донором оксида азота и катапрессаном (клофелином), стимулирующим «гадренорецепторы.

40

Глава I Общие и теоретические проблемы фармакологии

Апрессин Анаприлин Гексоний

Капотен (каптоприл) Молсидомин Катапрессан (Клофелин)

Этот короткий (и отнюдь не полный) список соединений, выполняющих, в конечном итоге, сходные функции в живом организме, показывает, сколь сложна система, которая ответственна за различные биологические эффекты, и сколь сложен процесс направленного поиска физиологически активных веществ, обладающих заданными терапевтическими свойствами (все указанные препараты и сведения о механизмах их действия будут даны в главе II).

1-2.Б. Первоначальные сведения о нейромедиаторах

В конечном итоге, речь здесь идет о том, что для реализации близкого по характеру биологического действия возможны различные пути, связанные с использованием различных рецепторов, локализованных в различных частях живого организма. Рецепторные системы организма изначально приспособлены для взаимодействия с эндогенными соединениями, такими как нейромедиаторы, оказывающими принципиальное влияние на протекание большинства жизненно важных процессов Связывание именно с этими соединениями является наиболее эффективным, и поэтому значительная часть поисковых исследований направлена на синтез веществ, имеющих ту или иную степень структурного сходства (для создания «структурного соответствия») с нейромедиаторами. Именно поэтому, с нашей точки зрения, целесообразно уже здесьгвслед за обсуждением рецепторных систем, рассмотреть некоторые вопросы, связанные со структурами и функциями основных химических медиаторов — соединении, выделяющихся из нейрона при нервном импульсе и воздействующих на рецепторы, вызывая тем самым биологические ответы Подробно эффекты медиаторов см далее (1-2 Ж)

1-2 Фармакодинамика

41

К числу нейромедиаторов относится ацетилхолин, принимающий участие в передаче нервного возбуждения в центральной нервной системе, вегетативных узлах, окончаниях парасимпатических и двигательных нервов.

О

JL у^М'Ма, СГ Ацети л хол и нхлор и д

Ацетилхолин является медиатором (передатчиком) нервного возбуждения (подробный анализ механизма такой передачи см. 1-2 Ж) Окончания нервных волокон, для которых он служит медиатором, называются холинергическими Рецепторные системы, взаимодействующие с аце-тилхолином, называются холинорецепторами, некоторые характеристики холинорецептора уже были обсуждены выше Главным медиатором передачи нервного возбуждения с симпатических нервных окончаний на эффекторные клетки (адренергическая система, адренорецепторы) является норадреналин.

он он Норадреналин Адреналин

Ранее роль медиатора отводилась адреналину, который, действительно, в некоторой степени участвует в процессе проведения нервного возбуждения, но его главная роль — роль гормона (адреналин вы