деляется, в основном, не в синаптическую щель, где и происходит взаимодействие с рецептором, а в ткани), участвующего в различных метаболических процессах Коль скоро речь зашла о медиаторных соединениях (о многих из них предстоит ниже более подробное обсуждение), необходимо упомянуть такие нейромедиаторы, как дофамин, являющийся к тому же предшественником норадреналина и адреналина в биосинтезе, серотонин, взаимодействующий со специфическими серотонино-выми рецепторами в центре и на периферии, гистамин, рассматривающийся сейчас как медиатор воспаления и аллергии и играющий роль нейромедиатора в ЦНС.

42

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

-NH,

w _ ^NH, ^ ^NH,

ОН 'NH' "NH'

Дофамин Серотонин Гистамин

К числу нейромедиаторов относятся аминокислоты: гамма-амино-масляная кислота (ГАМК) и глицин (тормозные медиаторы) и глута-миновая и аспарагиновая кислоты (возбуждающие медиаторы, стимулирующие передачу возбуждения в синапсах ЦНС).

HOOC-CH2CH2CH2NHa ГАМК

HOOC-CH2NH2 Глицин

HOOC-CH2CH2CH(NH2)COOH Глутаминовая кислота

HOOC-CH2CH(NH2)COOH Аспарагиновая кислота

Необходимо указать здесь на пептидные нейромедиаторы — эндор-фины (произведено от названия эндогенные морфины) и энкефалины — нейропептиды, являющиеся эндогенными лигаидами для опиатных рецепторов, вещество Р (ундекапептид, участвующий в передаче болевых ощущений),

Arg-Pro-Lys-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 Вещество Р

соматостатин (тетрадекапептид) — ингибитор высвобождения соматот-ропина (гормона роста), инсулина, глюкагона, серотонина и др., гаст-рины — стимуляторы желудочной секреции (полипептиды) и холецис-токинин — полипептидный гормон, стимулирующий панкреатическую экзокринную секрецию и играющий роль в восприятии болевых ощущений. Все указанные соединения являются в той или иной степени медиаторами ЦНС, причем в синапсах ЦНС происходят под их действием быстрые или медленные изменения потенциалов. За последние ответственны, в основном, полипептиды.

Итак, создание той или иной степени структурного сходства с указанными соединениями — важное направление изыскания веществ комплементарных рецепторам и являющихся либо их.агонистами, либо антагонистами

В заключение, следует суммировать сведения о рецепторах, которые частично рассмотрены выше (см. Д А Харкевич, «Фармакология», 1999 г.). Итак, рецепторы можно разделить на ряд видов, из которых

1-2. Фармакодинамика

43

особенно важны те из них, которые осуществляют контроль за функциями ионных каналов. К таким рецепторам относятся н-холинорецеп-торы, ГАМКА-рецепторы (о подтипах ГАМ К-рецепторов кратко будет сказано в разделе, касающемся соответствующих лекарственных препаратов), глутаматные рецепторы.

Другой тип рецепторов — это рецепторы, сопряженные с эффек-торными системами через так называемые G-белки — промежуточные звенья, связывающие рецептор с ферментами аденилатциклазой, гуа-нилатциклазой, фосфолипазой С [к числу вторичных передатчиков эффектов относятся цАМФ, цГМФ (см. 1-2.Ж), Са2+ и др.]. Активация указанных ферментов приводит к повышению концентрации вторичных передатчиков, далее — к активации ферментов — протеинкиназ, обеспечивающих фосфорилирование регуляторных белков, необходимое для проявления ими специфической активности. Относящиеся к этому типу рецепторы — это м-холинорецепторы, адренорецепторы.

Следующая группа рецепторов осуществляет прямой контроль функций эффекторных ферментов, связанных с ферментами — тирозин-киназами. Это ферменты, интегрированные с белками мембран; указанные рецепторы регулируют фосфорилирование белков, включающих остатки тирозина. Цитоплазматические сигнальные белки связываются с этими фосфорилированными белками, в результате чего увеличивается уровень Саг+. Установлено, что лиганды, блокирующие эти процессы могут способствовать излечению аутоиммунных заболеваний, лимфом и Т-клеточной лейкемии.

По такому же принципу устроены рецепторы инсулина и факторов роста

Наконец, имеются рецепторы, отвечающие за транскрипцию ДНК (переписывание генетической информации в форме РНК— см. раздел 1-З.Е.1.е). Это рецепторы внутриклеточные (растворимые ядерные или цитозольные белки) и с ними связываются стероидные и тиреоидные гормоны (см. раздел 1-3.Е. 1-е).

К числу «мишеней», на которые направлено действие лекарственных средств, следует, также отнести ионные каналы, некоторые регу-ляторные ферменты, транспортные системы, гены. Эти вопросы мы еще будем обсуждать при рассмотрении конкретных классов лекарственных средств (глава II).

При рассмотрении проблем фармакокинетики указывалось, что совместное применение нескольких.лекарственных веществ может внести изменения в такие процессы как всасывание, депонирование, метаболизм и выведение веществ Еще в большей степени эффекты

44

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

комбинирования лекарств сказываются на фармакодинамических процессах. Хорошо известно, что при coв^fecтнoм применении двух средств может возникать усиление или ослабление их действия.

1-2.В. Фармакодинамический тип взаимодействия. Синергизм и антагонизм

В первую очередь здесь следует указать на синергизм и антагонизм. Синергизм — это усиление действия лекарственных веществ при совместном применении по сравнению с суммой действия каждого из компонентов. Известно, что диэтиламиноэтиловый эфир дифенилпро-пилуксусной кислоты

Ph I

Рг—C-CCOCHjCHjNEt, Рл

является синергистом многих лекарств, что относят за счет ингибирования этим соединением их деградации в эндоплазматическом ретику-луме Блокирование выведения пенициллинов из организма и, тем самым усиление их активности, достигается их совместным применением с препаратом пробенецид.

НООС—SOjNPrz Пробенецид

Другое направление достижения синергического эффекта — блокирование (ингибирование) последовательных стадий метаболизма. Например, совместное применение сульфазина с хлоридином при лечении токсоплазмоза

Хлоридин Сульфаэин

В этой комбинации сульфаэин блокирует включение п-аминобен-зойной кислоты (ПАБ) в синтез дигидрофолиевой кислоты, а хлоридин ингибирует процесс восстановления дигидрофолиевой кислоты в тет-рагидрофолиевую. Таким образом, оба препарата совместно полностью

1-2. Фармакодинамика

45

предотвращают процесс образования тетрагидрофолиевой кислоты, жизненно необходимой для развития бактерий.

СООН

сн ^HNHCO—^ J— NHCHy^^N.

сн3—СООН

Ди гидр офо лиева я кислота

соон 0

.CHNHCO—? \— NHCH,^ NH Д.

сн?х \ / сн2—СООН

NH^N^NH,

Тетрагидрофоливвая кислота

Сульфаэин и хлоридин настолько усиливают действие друг друга, что эта комбинация полностью излечивает малярию.

Блокада синтеза, а затем восстановления дигидрофолиевой кислоты достигается совместным применением триметоприма и сульфаме-токсазола (комбинированный препарат называется бактрим).

NH;

МеО

N—О

<1

Оме

Триметоприм Сульфаметоксазол

Другой пример синергизма — совместное применение пенициллина и стрептомицина — первый ингибирует синтез клеточной стенки бактерий, ослабляя мембрану и обеспечив