ая, таким образом, доступ в клетку аминогликозидов, в частности, стрептомицина. Еще один тип синергизма — использование двух лекарств для подавления роста бактерий, резистентных по отношению к одному из них. Примером этого является включение в схему лечения туберкулеза, наряду, например, с изониазидом второго противотуберкулезного препарата (см.П-5.Д)

Обратный синергизму эффект — ослабление или полное устранение действия одного из препаратов (или обоих препаратов) при совместном применении. Так, применение совместно пенициллина и тетрацикли-нов приводит к ослаблению антимикробного эффекта, т.к пенициллин действует только на делящиеся клетки, в то время как тетрациклины

46

Глава I, Общие и теоретические проблемы фармакологии

угнетают процесс деления микроорганизмов. Новокаин ослабляет эффект сульфамидных препаратов, т.к. гидролиз новокаина в организме приводит к п-аминобензойной кислоте (ПАБ) — конкурентному антагонисту сульфамидных препаратов.

нгм—(^^-соосн2снгшг -*-нгы—^^-соон

Новокаин ПАБ Индукторами синтеза ферментов, расщепляющих лекарственные препараты и. соответственно, ослабляющих их действие, являются некоторые хлорированные инсектициды. Так, небольшие дозы ДДТ способствуют выработке высокой резистентности к действию других лекарств (резистентность — развитие лекарственной устойчивости возбудителя заболевания).

ДДТ

Примером другого антагониста-индуктора является фенобарбитал, который усиливает активность РНК-полимеразы — фермента, от которого зависит скорость синтеза РНК и, соответственно, скорость синтеза ферментов, вызывающих метаболические превращения лекарственных средств.

И, в заключение, очень кратко о неблагоприятных метаболических трансформациях, приводящих к образованию токсических веществ. Так, N-нитрозамины, например, Me2N-NO вызывают метилирование гуанина — азотистого основания, являющегося необходимым фрагментом нуклеотидов — строительных блоков нуклеиновых кислот (см. 1-3.Е. 1-е) — в результате возникает острый некроз печени. Известное свойство метанола — возникновение слепоты при его приеме внутрь вызвано его окислением до формальдегида. Канцерогенные свойства бензидина и соединений типа бензпирена обусловлены гидроксилированием первого и эпокс ид ированием последних соответственно до канцерогенных гид-роксиламинов и эпоксидов. Некроз печени при попадании в организм четыреххлористого углерода связан с образованием свободных радикалов, а токсические эффекты ацетилена и вообще целого ряда соединений, содержащих в своей структуре концевые кратные связи обуслов-

1-2. Фармакодинамика

47

лены их окислением в эндоплазмическом ретикулуме цитохромом Р450 с образованием веществ, дезактивирующих порфирины. Депрессанты сорбируются чувствительными областями клеток, что приводит к предотвращению открытия ионных каналов.

В предшествующем материале даны основные положения фармако-кинетики и фармакодинамики — составных частей, которые обычно в учебниках рассматриваются как «Общая фармакология». Учитывая, что данный учебник предназначен не для врачей и фармакологов, а для химиков, мы считаем целесообразным не останавливаться на таких проблемах (характерных для рассмотрения проблем, включаемых в «Общую фармакологию»), как роль индивидуальных особенностей организма — возраст, пол, генетические факторы и др.. здесь весьма мало обсуждаются вопросы, связанные с побочным действием лекарств, лечение острых отравлений и др. Некоторые из этих проблем будут в той или иной степени затрагиваться при обсуждении конкретных групп лекарственных препаратов. В то же время мы считаем полезным включить именно в эту часть книги некоторые обобщения, касающиеся более подробного рассмотрения таких проблем, как теория зкгиметяболигов, влияние стереохимии на эффекты лекарственных средств, эффекты медиаторов, биологические функции оксида азота — новая и бурно развивающаяся область фармакологии и медицинской химии. И представляется крайне необходимым ввести в учебник сведения о биохимии — науке, находящейся на границе между химией и фармакологией, без знания основ которой сегодня уже невозможно активно работать в области поиска и исследования свойств новых биологически активных соединений. Именно по указанному плану далее будут изложены материалы этого раздела.

1-2. Г. Антиметаболиты

Понятие метаболит не означает только продукт инактивации биологически активного соединения, более широко можно рассматривать метаболиты как вещества, являющиеся продуктами распада любых ксенобиотиков, а также эндогенных веществ вне зависимости от того, обладают ли они сами биологическим действием или иаляютсн полупродуктами в синтезе других соединений. Эффекты метаболитов (субстратов или коферментов) могут быть блокированы введением в организм соединений, близких по структуре, электронному строению, степени ионизации и размерам молекул. Другими словами, эти блокаторы. называемые анти метаболитам и, должны быть, так же, как истинные субстраты,

4В Глава I Общие и теоретические проблемы фармакологии

комплементарны тем активным участкам ферментов, на которых происходит взаимодействие субстратов с ферментами Здесь очень важно отмстить, что субстраты ферментов могут и не соответствовать нативным участкам фермента, с которым имеет место взаимодействие, т.к согласно Кошланду (1964 г) субстраты способны изменять конформацию фермента в момент связывания — «наведенное соответствие».

Поскольку, при обсуждении антиметаболитов, речь идёт о ферментативных реакциях (их протекании или ингибировании), уместно сказать несколько слов о строении самих ферментов (см., также, 1-3.Б). Ферменты состоят из коферментов И апоферментов. Коферменты — низкомолекулярные органические соединения биологического происхождения, необходимые для действия ферментов. Функции коферментов различны: это могут быть переносчики электронов или различных группировок, таких как фосфатные, ацильные и другие группы, а также активаторы молекул субстратов Коферменты образуют, как правило, непрочные, диссоциирующие соединения со специфическими белками — апоферментами, от которых они могут быть отделены, например, диализом Выделяют два типа коферментов. Первый тип — это нукле-отиды, пептиды и их производные (например, фолиевая кислота, ко-энзим А, глютатион) Ко второму типу отнесены ионы металлов, аскорбиновая и липоевая кислоты, витамин Е (токоферол), витамин К (филлохинон)

Основной функцией ферментов является ускорение химических реакций (например: энергия активации разложения перекиси водорода каталазой снижается с 18 до 2 ккал/моль, т.е. скорость процесса Н202 -* НгО + О увеличивается под действием фермента в 1,6-10" раза) Причины такой каталитической активности — это образование максимально энергетически выгодного переходного состояния за счет изменения конформации субстрата и энзима, а также близости реагирующих группировок, концентрирующихся на активном центре фермента, где, к тому же, организуется практически безводная среда с низкой диэлектрической проницаемостью, способствующая взаимодействию ионных или дипольных груп