пировок. Ускорение процесса вызывается также высокой концентрацией и лучшей, чем в растворах, взаимной ориентацией реагирующих частиц. Конечно, важна специфичность фермента по отношению к субстрату, а если субстратов несколько, то и скорость взаимодействия с ними различна. Существенно, что ферментативные процессы регулируются по принципу обратной связи, и при возрастании концентрации продукта реакции выше определенного уровня процесс ингибируется на одной из предшествующих стадий. Например, в

1-2. Фармакодинамика

49

цепочке превращений: L-тирозин + тирозин гидроксил аза -» L-ДОФА + ДОФА-дскарбоксилаза -• дофамин + дофамин-р-гидроксил аза -* норад-реналин. саморегуляция достигается тем, что при превышении оптимальной концентрации образующегося медиатора — нс-радренэлина прекращается гидроксил ирование L-тирозин а до L-ДОФА.

Большая группа соединений, важных с точки зрения подавления ферментативной активности, как уже указано выше, должна быть структурно сходной с субстратами или коферментамн и. таким образом, действовать как антиметаболиты. Вообще говоря, существуют определенные эмпирически найденные (и в ряде случаев обоснованные теоретически) правила поиска антиметаболитов — поиска, весьма перспективного с точки зрения создания новых эффективных лекарственных препаратов. Некоторые из этих подходов суммированы Д. Вулли и могут быть кратко изложены таким образом: превращение метаболита в антиметаболит возможно, например, при замене карбоксильной группы в карбоновой кислоте на сульфамидную, бензольное кольцо может быть заменено на пиридиновое или тиофеновое, вместо ароматических или гетероциклических аминопроизводных рекомендуется использовать соответствующие оксипроизводные.

Структурные особенности метаболитов и антиметаболитов RCOOH RSOjNHj

0« @* ^я

Замена атомов водорода и метальных групп соответственно на атомы фтора и хлора также зачастую оказывается весьма эффективной при создании антиметаболитов.

Еще раз подчеркнем что наиболее активны те антиметаболиты, которые лишь минимально в структурном отношении отличаются от соответствующих метаболитов. В то же время антагонисты (антиметаболиты) весьма редко образуются при изменении расположения групп у

50

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

асимметрического центра, т.е. при переходе от одного оптического изомера к другому. Все же и такой пример известен — D-гистидин ингиби-рует фермент гистидазу, который в норме раскрывает имияазольное кольцо L-гистидина.

ПГХ

NH г Гистидин

Пример замены одного гетероароматического кольца на другое: пиритиамин вытесняет тиамин (витамин В,) с фосфорилирующего его тиамининпирофосфата (кофермент пируватдегидрогеназы).

сГ hci

но

Пиритиамин Тиамин

СГ НС! "Me

Понятно, что между метаболитами и а нти метаболитам и имеются конкурентные отношения (если взаимодействия с активными центрами ферментов обратимы). Для каждой пары может быть выведен индекс ингибирования — отношение концентрации антиметаболита к концентрации метаболита, при котором достигается 50%-е ингибирование. Вообще говоря, к взаимоотношениям антиметаболит-метаболит (повторим: при обратимости процессов) вполне применимы обычные соотношения для ингибирования ферментов

г -.г-. где. К, — константа ингибирования, К =JEiU [EJ — концентрация фермента,

' (El] |I I — концентрация ингибитора,

[EI] — концентрация комплекса. Наиболее впечатляющий пример получения антиметаболитов относится к ингибированию синтеза дигидрофолиевой кислоты сульфамидными препаратами. Как видно из структуры дигидрофолиевой кислоты, центральным компонентом ее*формулы является остаток пара-амино-бензойной кислоты (ПАБ).

носе носе Vhn

Дигидрофопиевая кислота

1-2. Фармакодинамика

51

НООС НООС

о

НООС Г Т Г

Тетрагидрофолиевая кислота Дигидрофолиевая кислота под действием дигидрофолатредуктазы (восстановительного фермента) превращается в тетрагидрофолиевую кислоту, которая является переносчиком углеродных фрагментов и, модифицируясь, участвует в создании пиримидиновых и пуриноных оснований, т.е. играет жизненно важную роль в живых организмах как у млекопитающих, так и у бактерий. Так, коферментом, обеспечивающим введение Сг в пурины, является Г4|0-формилтетрагидрофолиевая кислота, а г^М^-метилентетрагидрофолиевая кислота является коферментом для введения метильной группы в молекулу уридиловой кислоты с образованием тимидиловой кислоты — оба этих типа соединений входят в состав нуклеиновых кислот и нуклеотидных коферментов.

НО-Р

он он

Уридиловая кислота

НО—Р

Тимидиловая кислота

^^-Тетрагидрофолиевая кислота ответственна, также, за превращение серина в глицин. О биосинтезе фолиевой кислоты можно сказать следующее: птеридиновая часть молекулы образуется, вероятно, или из предшественников пуринов, или из продуктов их обмена. Остаток ПАБ образуется из шикимовой кислоты.

СООН

СООН

но' ~у он он

Шикимовая кислота

НООС

-о' ^соон

ОН

Хоризмовая кислота

СООН

НО' ''Н Префеновая кислота

У бактерий и растений ароматические аминокислоты фенилала-нин и триптофан образуются из шикимовой кислоты, в то время как

52 Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

млекопитающие получают их с пищей. Шикимовая кислота превращается в хоризмовую кислоту, которая через префеновую кислоту трансформируется по нескольким напраплениям — в фенилаланин и тирозин (по первому пути), б антраииловую кислоту и триптофан (по второму), в убихинон и витамин К (по третьему) и, наконец, в ПАБ (по четвертому). ПАБ конденсируется (при участии дигидрофолатсин-тетазы) с глутамнновой кислотой и 2-амино-4-оксо-6-гидроксиметил-7,8-дигидро-птеридином с образованием дигидрофолиевой кислоты. Для бактерий процесс синтеза дигидрофолиевой кислоты на основе ПАБ является жизненно важным — бактерии, в отличие от млекопитающих, могут получать этот продукт только в результате синтеза, а млекопитающие, в частности люди, к синтезу дигидрофолиевой кислоты не способны и получают ее с пищей. Ингибирование этого синтеза приводит к гибели патогенных бактерий, не затрагивая жизненно важ-ных функций организма млекопитающих. Сульфаниламиды близки по структуре, электронным свойствам и размерам молекулы к ПАБ.

Белый стрептоцид

Вмешиваясь в синтез на стадии конденсации ПАБ с глутаминопой кислотой и птеридиновым соединением, сульфаниламиды нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты, что, в свою очередь, тормозит биосинтез тимина и всех пуриновых оснований и ведет к быстрой гибели бактерий, лишенных возможности синтеза собственных ДНК. Использование сульфамидов — антиметаболитов ПАБ в качестве антибактериальных средств будет обсуждено ниже. Другой тип лекарственных препаратон — а нт и метаболиты самой дигидрофолиевой кислоты, ин-гибирующие дигидрофолатрсдуктазу. Они прекращают восстановление дигидрофолиевой кислоты до тстрагидрофолиевои кислоты, тем самым прерывая синтез пуринов, пиримидинов и, в конечном итоге, ДНК. Наиболее известный антиметаболит дигидрофолиевой кислоты — противоопухолевый препарат метотрексат.

N