Hj

HDOC НООС

Метотрексат

1.2 Фармакодинамика

53

Сравнение структур дигидрофолиевой кислоты и метотрексата показывает, что это родственные соединения, способные взаимодействовать с одинаковыми фрагментами активного центра фермента, в данном случае дигидрофолатредуктазы, для которой дигидрофолиевая кислота является субстратом, а метотрексат — ингибитором.

Большинство простейших организмов не способно синтезировать пурины и должны получать их от организма хозяина и иметь ферментные системы, пригодные для их переработки. Отсюда — поиск соответствующих антиметаболитов. В качестве примера можно привести структурный аналог гипоксантина — аллопуринол.

Аллопуринол Мочевая кислота

Последний, будучи стабилен в клетках организма хозяина, в клетке бактерий превращается в рибонуклеозид под действием фосфотран-сферазы и далее в аналог адениловой кислоты, включение которого в РНК паразита ведет к летальному исходу. Другое (и основное) применение этого антиметаболита гипоксантина — блокада фермента ксан-тиноксидазы, соответственно ингибирование синтеза мочевой кислоты, снижение ее содержания и лечение подагрических заболеваний, связанных с ее избытком.

Необходимо кратко остановится на других антиметаболитах — аналогах пуринов, таких как тиогуанин и 6-меркаптопурин. Последний в клетках превращается в б-тиоинозин-5'-фосфат, ингибируюший процесс инозин-5'-фосфат -• аденозин-5'-фосфат, обрывая биосинтез пуринов. Анти метаболитам и пиримидинового ряда является 5-фторурацил и фто-рафур. 5-Фторурацил превращается в сильный цитостатик — 5-фтор-дезокси-уридиловую кислоту, обладающую существенно большим сродством к тимидилатсинтазе, чем ее истинный субстрат — дезокси-уридиловая кислота. Отсюда — прерывается взаимодействие природный субстрат-фермент и прекращается синтез ДНК (в большей мере в опухолевых, чем в здоровых клетках).

6-Меркаптопуринол Тиогуанин

54

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

5-Фтарурацил Фтора фур

К числу антиметаболитов аминокислот следует отнести антибактериальный препарат циклосерин, который препятствует образованию D-аланина и его димеризации в О-аланил-О-аланин, в отсутствие которого нарушается построение клеточных стенок бактерий.

^NH; Ме^^ЫНг

Циклосерин D-Алании

И, наконец, укажем на антиметаболит ГАМК (гамма-аминомасляная кислота — тормозной медиатор ЦНС) — 3-винил-гамма-аминомасля-ную кислоту, которая повышает содержание ГАМК в мозге за счет ингибирования фермента ГАМК-трансаминазы, субстратом которого является сама ГАМК. Структурное сходство между субстратом и ингибитором очевидно.

НгМ^/\^СООН H2f4/~s^COOH ==/

ГАМК 3-винил-ГАМК Разумеется, этим кратким обзором не исчерпываются все наши знания об антиметаболитах. Учению об антиметаболитах посвящено множество исследований и при обсуждении свойств различных лекарственных средств мы будем возвращаться при необходимости к этой проблеме.

1-2.Д. Проблемы стереохимии. Регуляция функции норядренергических нейронов

Говоря об анти метаболитах, мы все время подчерки вали,, что важнейшим условием их антагонизма природным метаболитам является' сходство структурных параметров, в которые непременно входит близость размеров молекул и, особенно, размеров и стерических особенностей той части молекул, которая взаимодействует с активными центрами рецепторов или других ферментных систем. Такое соответствие необходимо

1-2. Фармакодинамика

55

как для антагонистов (блокаторов), так и для агонистов — соединений, вызывающих определенный физиологический эффект, как правило, качественно аналогичный эффекту медиаторов. Таким образом, биологическая активность соединений в значительной степени зависит от их стереохимии — размеров молекул и их формы. В каждом отдельном случае необходимо говорить о комплементарности соединения рецептор-ной системе, т.е. о возможности обеспечить оптимальное связывание биологически активного вещества с участками, благодаря взаимодействию с которыми проявляется биологический эффект. В некоторых случаях необходимы планарные структуры (см. выше рассмотрение явления интеркаляции), в других — трехмерные. Особый интерес в этом отношении представляет сопоставление активности оптических изомеров — соединений, которые в ахиральной среде имеют полное совпадение всех химических и физических свойств, за исключением того, что они вращают плоскость поляризации света в различные стороны, правда, на один и тот же угол. Если предположить, что асимметрический центр соединения не имеет контакта с активным участком рецептора, то активность оптических изомеров должна быть идентичной. И такие примеры существуют — (+) и (-)-кокаин обладают одинаковой местно-анестезирующей активностью.

Me

Кокаин Изадрин

В то же время имеется значительное число примеров весьма драматических различий в биологической активности оптических изомеров. Так 0(-)-изадрин обладает в 800 раз большим бронхорасширяющим эффектом, чем его L(+) изомер. Подобным образом, природный 0(-)-адреналин примерно в 10-20 раз активнее своего энантиомера по разным показателям. Очень интересны результаты исследования всех четырех стсреоизомеров препарата лабеталол (четыре изомера — т.к. имеется два асимметрических центра, которые отмечены *).

О ОН

56

Глава I Общие и теоретические проблемы фармакологии

Оказалось, что (R,S)- и (S,S)-H30Mepbi не обладают реальной биологической активностью, (S,R)-H30Mep является а-адреноблокатором, а (К.К)-изомер — р-адреноблокатором, обладающим значимой гипотензивной активностью.

При рассмотрении проблемы фармакологической регуляции функции норадренергических нейронов необходимо обратить особое внимание на регуляцию высвобождении норадреналина из нервного окончания и регуляцию обратного захвата медиатора, т.е. влияние лекарственных препаратов на процесс депонирования норадреналина Именно эти два процесса являются, по-видимому, наиболее существенными для функционирования симпатических нервов Сначала некоторые общие данные: в центральной и периферической нервной системе медиатор находится преимущественно в связанном состоянии и защищен от разрушения моноаминооксидазой (МАО). Большая часть внутриклеточного норадреналина резервируется в специальных органеллах — везикулах, имеющих трехслойную белково-липидную мембрану. Внутри везикул наряду с норадреналином и, возможно, в связанном с ним состоянии находится аденозинтрифосфат (АТФ), а также водорастворимые белки, включая фермент дофамин-р-оксидазу, отвечающий за превращение дофамина в норадреналин Некоторая часть норадреналина находится также в эндоплазматической сети- В ответ на нервный импульс (подробное рассмотрение явлений, происходящих при нервном импульсе см. 1-2 Ж) происходит высвобождение норадреналина и он поступает в синаптичес-кую щель Высвобождение медиатора возможно при встраивании везикул в пресинаптическую мембрану нейрона, которые затем разрываются и все содержимое поступает в синаптическую щель (экзоцитоз). Другой путь высвобождения — проникновение медиатора в синаптическую щель без других ингредиентов везикулы, за