счет нарушения его связи с соединениями, удерживающими его внутри везикулы. Такое нарушение процесса удержания норадреналина в везикулах может быть обусловлено введением в организм биологически активных веществ, близких медиатору структурно (сходные группировки, стерическое соответствие) и способных конкурировать с ним за место в депо Есть, конечно, и третий путь высвобождения норадреналина из депо — опустошение депо вместе с нарушением поступления медиатора в везикулу— так действует резерпин, связывающийся с одним из белков везикулярной мембраны, в результате чего норадреналин в депо не удерживается. Итак, структурно близкие норадреналину р-фенилэтиламины конкурируют с медиатором за его место в депо.

1.2. Фармакодинамика

57

П+НА.. М у-> НА+П...М

НА — норадреналин, П — препарат, М — матрица, связывающая НА в везикуле Например, октопамин, метараминоЯ, п-оксинорэфедрнн могут на цостаточно длительное время замещать норадреналин в депо, содержание медиатора в нернной клетке заметно снижается и в ответ на нервный импульс указанные препараты (обладающие прямым симпатомимети-ческим действием) высвобождаются, играя роль «ложных медиаторов».

он

¦NH2

Х=УгОН, R=H (R)-норадреналин

Х=Н, У=ОН, R=H (1Р,28)-метараминол Х-ОН, У=Н, Я=СНэ ((й,25)-Оксиидрафвдрин

Х=ОН, У=Н, R=H {П)-октОГ1амин Как видно из представленных структур, для эффективного высвобождения норадреналина из нейрональных депо характерна стереоиз-бирательность — только соединения, имеющие указанную абсолютную конфигурацию асимметрических центров, способны эффективно конкурировать с медиатором за места в депо. Стереоизбирательность — важнейшая особенность и второго процесса, характерного для регуляции функции норадренергических нейронов — обратного захвата медиатора внутрь нервов. Если сравнивать природный (Р)-норадреналин и его оптический изомер (5)-норадреналин, то первый захватывается в депо со значительно большей скоростью и в отчетливо больших количествах накапливается в везикулах, чем второй. Существенно, что после уничтожения везикулярного депо резерпином, скорости обратного захвата (R)-h Способы угнетения обратного захвата хорошо изучены — это либо блокада транспорта норадреналина через неирональную мембрану, которая достигается введением кокаина или трициклических антидеп-рессантов, либо препятствие дли накопления медиатора внутри везикул под действием резерпина или непрямых симпатомимстиков. Обратный захват норадреналина (НА) может быть представлен как последовательная смена следующих процессов;

58

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

I. Перенос НА через нейрональную мембрану в аксоплазму НА,..Т| ^ "г* НА + Т|, где Т| — транспортная система нейрональ-ной мембраны. Для этого процесса стереоизбирательность не характерна. 1. Перенос НА в нейрональное (везикулярное) депо НА + Т2 ^ » НА - 12, где Т2 — транспортная система везикулярной мембраны- Этот процесс отличается стерео избирательностью. 3. Накопление НА в везикулах

М + НА...Т2 ^ ** Т2 + НА...М. где М — матрица, удерживающая НА или его комплекс с АТФ в везикулах. Процесс также стереоиз-бирателен.

Итак, первый процесс — это перенос с наружной на внутреннюю поверхность нейрональной мембраны, процесс с участием активного транспорта, характеризующийся потреблением энергии и зависимый от функции мембранного фермента — Ыа*/К*-АТФазы. Далее медиатор освобождается (на внутренней стороне мембраны) от транспортной системы Т|, связывается с транспортной системой Т2, которая осуществляет его активный перенос через везикулярную мембрану внутрь везикулы, где он и депонируется. Отметим, что имеется по меньшей мере два депо норадреналина — стабильные (резерпиночувствительные) и лабильные (резерпиноустойчивые). Приведенные выше структуры симпатомиметиков (метараминол, п-охеинорэфедрин, октспамин), к которым надо добавить еще и дофамин, обладают прямым действием на «-адрснорецепторы эффекторных клеток. Однако, эти препараты способны также вытеснять норадреналин из депо, препятствовать его обратному захвату, т.е. проявлять непрямое симпатомиметическое действие, обуславливающее повышение концентрации медиатора в синап-тической щели, что и вызывает соответствующие физиологические реакции (см. ниже при обсуждении а-адренорецепторов). Представляется полезным привести еще ряд структур непрямых а-си млатом и ме-тиков — при этом, обращает на себя внимание, что все они содержат в той или иной степени модифицированный р-фенилэтиламинный фрагмент, характерный для самого медиатора.

ri (З)-амфетамин (фенамин), R=R'=R3=H,

R!=CH,

~RS (I R.2S)-эфедрин, R=H, R2=R3=CH3,

R'=OH

Фенфлюрамин, R=CF3, R'=H, R5=CH,, R3=C,HS

1-2. Фармакодинамика

59

Ph

(В)-Пипрадол (Пиридрол)

Ph

NH у NH

COOMe Ph (Ш.28)-Метилфенидат (н)-Еензгидрил пиперидин (Меридип)

Plv -яО

(5)-а-(Тиоморфинил-2)-бензгидрол

V"

NH

(Н)-Азоксодон

Для рассмотрения вопросов, связанных с механизмом действия симпатомиметиков, в качестве основного инструмента использовалась стереоизбирательность их действия. Для этого на основании литературных данных и сравнения со структурой достаточно жесткой молекулы апоморфина — соединения, действующего на центральные дофаминер-гические нейроны и обладающего свойствами непрямых симпатомиметиков — была построена «стандартная» модель (Р)-норадреналина (НА), « которой все функциональные группы способны одновременно взаимодействовать с матрицей и достигнуть, таким образом, максимальной комплементарности с удерживающей НА системой в депо.

но*

Arm морфин

По образу и подобию этой «стандартной» модели были построены модели остальных симпатомиметиков. и оказалось, что в случае соединений, имеющих объемные заместители в боковой цепи, только активные изомеры способны к эффективному взаимодействию с удерживающей системой с участием всех функциональных и способных к связыванию заместителей. Так. если взять в качестве примера пип-радрол. то, для (К)-пипрздролэ, во взаимодействии с матрицей участвуют NH-, ОН-группы и одно из фенильных ядер, причем фенильное кольцо, повернуто параллельно матрице, чтобы связываться с ней за счет своей я-системы. Напротив, неактивный (5)-пипрадрол в такой

60

Глава I Общие и теоретические проблемы фармакологии

конфигурации не может участвовать в подобных взаимодействиях, т.к. одно из фенильных ядер повернуто перпендикулярно к матрице и исключает взаимодействие с ней каких-либо группировок. Подобная картина характерна для большинства непрямых симпатомиметиков, что, вероятно, свидетельствует о том, что стереохимия играет доминирующую роль в их взаимодействии с элементами мембраны, связывающими НА в депо, и именно комплементарность является основной причиной высвобождения из депо медиатора и предотвращения его обратного захвата в депо Особое место среди симпатомиметиков занимают амфетамин и "Эфедрин (этот препарат обладает и прямым действием). И здесь, на передний план выходят тонкие различия в биологич