ин ii

Повышение артериального давления под действием ангиотензина 11 связано с сужением сосудов, стимуляцией секреции альдостерона и катехоламинов (увеличение концентрации альдостерона приводит к уменьшению диуреза, выведению Na+)

Альдостерон

Ангиотензинконвертирующий фермент (АКФ) является ключевым ферментом, осуществляющим контроль за ренин-ангиотензиновой и

64

Глава I Общие и теоретические проблемы фармакологии

калликреин-кининовой системами организма, которые поддерживают уровень артериального давления за счет воздействия на тонус периферических сосудов, баланс электролитов и воды и влияют на центральные механизмы кровообращения. Именно понимание роли АКФ вызввло к жизни исследования, направленные на поиски ингибиторов этого фермента с целью создания новых антигипертензивных средств, способных прерывать трансформацию ангиотензина 1 в ангиотензин II и препятствовать разрушению депрессорного (гипотензивного) брадикинина.

Исходя из знания особенностей строения фермента был сделан ряд заключений, позволивших провести поиск в оптимальном направлении. Во-первых, наличие Zn2+ в активном центре энзима обуславливает возможность получения неспецифических ингибиторов за счет связывания катиона, таких как ЭДТА, о-фенантролин, а,а-дипирнднл, т.е. соединений, способных создавать хелатные комплексы с катионами (все указанные вещества проявляют свойства ингибиторов АКФ). Кроме того, было установлено, что тнолы типа цистеина, пеницилламина, 2.3-димеркаптопропанола также ингибируют АКФ и проявляют антн-гипертензивную активность.

Me

н_соон "^соон

Цистеин Пеницилламин 2,3-Димеркашопропанол

Другой подход — исследование ингибирования фермента пептидами, образующимися при расщеплении субстратов. Если этот процесс условно изобразить в формулах, возникает следующая картина: Яг OR

ин-Чоон Су6с,рат

«3 О RI V V

ЛI 1 Продукты ферментативной реакции соон ТоткСООН

R1 1 I Предполагаемый ингибитор HOOC^N^NH СООН

Ri

Структура предполагаемого ингибитора схожа со структурой субстрата в той же степени, в которой структуры антиметаболитов (см. выше) подобны структурам метаболитов. Отсюда можно предположить, что такого типа соединения комплементарны активному центру фермента и в то же время разрыв связей (амидная связь заменена на СНгСО-связь) окажется невозможным и произойдет процесс превращения типа

1-2. Фармакодинамика

65

11 пнист -* антагонист или субстрат -* ингибитор. Подробное исследо-1ннис большого количества соединений, синтезированных по этому принципу, привело сначала к довольно сильному ингибитору — I * 2-метилсукцинил-Ь-пролнну. *

Me 5f^Ss

ноос. JL м-L

Y^i з^СООН О

D - 2 - ме ти лсу кци ни л - L- п ро л и н Было предположено, что именно концевая карбоксильная группа ответственна за взаимодействие с Zn1* фермента. На основе структуры это-i и соединения был сделан ряд основополагающих выводов: а) необходимы гидрофобные группы в области метиленовых групп пролинового фрагмента и при n-CH-группе молекулы; б) обязательна возможность связывания в области 2-СООН-группы с положительно заряженными \частками энзима (гуанидиновый остаток аргинина) за счет ион-ионного (иаимодействия; в) важный вклад в образование комплекса фермент-ингибитор вносит водородная связьтипа С=О...Н-энзим; г) необходимо взаимодействие какого-либо фрагмента с ZnJ+. Специально было установлено, что а-мегильная группа в этом производном пролина весьма важна, при ее отсутствии соединение в 155 раз менее активно. Исходя из изложенных заключений, был синтезирован большой ряд соединений, из которых наиболее активным (как ингибитор АКФ) оказался D-3-мер-капто-2-метилпропаноил-Ь-пролин, названный каптоприлом (капотеном)

HS. X. М-L

СООН

о

Калтоприл (Капотен) Этот препарат весьма эффективен при гипертензивных состояниях, практически не оказывая влияния на нормотензивных людей и животных. Заслуживает внимания подробный анализ проблемы структура-биологическая активность, который касается также стереохимичес-ких особенностей строения каптоприла. В таблице ниже приведены данные об изменении степени ингибирования фермента при изменении различных заместителей в структуре каптоприла.

1 3839

66

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

X У Z R JjnMM

0 СООН L-COOH Н 330

о СООН L-COOH D-CH3 22

о SH L-COOH Н 0,15

о* SH L-COOH D-CHj 0,023

о SH Н D-СНз 250

Н2 SH L-COOH Н 240

О он L-COOH Н >4000

* 1имМ — концентрация, вызывающая 50%-ное торможение активности АКФ из легких кроликов)

* каптоприл

Из этих данных следует огромная роль SH-групп в концевом фрагменте, С=0-группы и L-COOH-группы. Немаловажно наличие D-CH3-группы, ее удаление на порядок снижает активность. Вместо y=SH испытаны другие группировки, способные к координации с Zn2+, (прочность этого взаимодействия и определяет величину 150мМ). Наилучшие результаты получены при следующих заместителях: Y=SH (каптоприл) и y=NH(0)P(OH)OPh. Очень важна стереохимия оптических центров — при замене L-пролина на D-пролин активность падает на 4 порядка (в 10000 раз), а если вместо D-CH3 иметь L-CHrrpynny, получается соединение на порядок (в 10 раз) менее активное, чем каптоприл.

Итак, стерический фактор является чрезвычайно важным для взаимодействия нейромедиаторов с соответствующими рецепторами, для вытеснения медиаторов с мест их связывания в депо и нарушения про-цесса их обратного захвата, а также для взаимодействия биологически активных соединений с ферментами.

1-2.Ж. Эффекты медиаторов. Агонисты и антагонисты различных

типов рецепторов

Структуры и функции медиаторов кратко уже обсуждались. Но поскольку в разделе, посвященном отдельным группам лекарственных средств будут специально рассматриваться их взаимодействие с рецепторами, представляется необходимым более подробно обсудить явления, протекающие при нервном импульсе, обуславливающем выделение медиаторов и медиаторно-рсцепторные взаимодействия, ответственные, в конечном итоге, за биологические ответы.

1-2. Фармакодинамика

67

Большинству нервных клеток присущи определенные свойства, которые следуют из наличия основных структурных компонентов кле-юк: клеточного тела, имеющего обычно сферическую или пирамидальную форму, дендритов — чувствительных отростков, служащих для проведения нервного импульса с периферии к телу клетки и аксона — отростка нервной клетки, по которому передается нервный импульс. В области синапса (синапс — специализированная структура, обеспечи-нающая передачу нервного импульса с нервного волокна на какую-либо клетку или мышечное волокно), а также с рецепторной клетки на нервное волокно. Синаптическая щель — пространство, разделяющее пресинаптическую и постсинаптическую мембраны синапса, в которое нысвобождается медиатор при нервном импульсе) аксон расширяется, образуя пресинаптическую бляшку — часть контакта, служащего для передачи информации. В среде, окружающей нейрон, концентрация Na+ много выше, чем К+, в то время как внутр