ую характеристику так называемым вторичным мессенджерам — циклическому аденозинмонофосфату (цАМФ) и циклическому гуанозинмонофосфа-ту (цГМФ).

1-2. Фармакодиномика

75

цАМФ цГМФ Высвобождение цАМФ, косвенно вызываемое катехоламинами. приводит к активации фермента — протеинкиназы (протеолитические ферменты, катализирующие фосфорилирование определенных аминокислотных остатков в ряде белков), который фосфорилирует специфический белок, локализующийся на постсинаптической мембране, в результате чего открываются каналы для неорганических катионов. Подобные эффекты характерны и для цГМФ, причем оба этих соединения — вторичные мессенджеры не только для катехоламинов, но и для гормонов. Открытие канвлов приводит к возникновению постси-наптических потенциалов (как это описано для медиаторов), что и определяет медиаторное действие цАМФ и цГМФ. Отметим, что оба циклических нуклеотида играют важную роль и в регуляции выделения инсулина из поджелудочной железы.

Следует также сказать, что цГМФ играет существенную роль в восстановлении ослабленной половой функции у мужчин (что характерно также для окиси азота — подробная информация об этом важнейшем биологическом медиаторе дана ниже, см. 1-2.3). Одним из новейших средств для улучшения эрекции сейчас признан препарат виагра — производное пиразолопиримидина.

Виагра

Его действие связано с блокадой фермента — фосфодиэстеразы 5 (PDE 5), который разрушает цГМФ до гуанозинмонофосфата (ГМФ). Связь между оксидом азота, цГМФ, PDE 5 и биологическими эффектами показана на схеме:

76

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

Эндотелиальные клетки |

Нервные клетки

NO

Гуаиозинтрифосфат

| гмф |

| Гуанилатцкклаза ~]-^ [ цгмф [

ч

Блокада | Релаксация

PDE5

Виагра | | Зрещнн

Дофамин также является нейромедиатором, участвующим в передаче нервного возбуждения, особенно в центральной нервной системе. В то же время дофамин является предшественником в биосинтезе норадреналина и далее адреналина Дофамин стимулирует собственные «дофаминовые» Дг и Д2-рецепторы (различают также еще и Дг и Д4-рецепторы, но они изучены значительно меньше хотя уже появились данные о селективных антагонистах этих рецепторов, которые рассматриваются в качестве потенциальных антипсихотических средств), причем эти рецепторы локализованы как в ЦНС, так и на периферии, широко представлены и играют весьма важную роль в регуляции многих важных функций организма. Активация Дгрецепторов приводит к активации аденилатциклазы, в то время как Д:-рецепторы с аденилат-циклазой не сопряжены. Стимуляция Д,-рецепторов приводит к релаксации мышц, расширению сосудов. Слабым агонистом Дгрсцспторов является апоморфин (формула см. 1-2.Д), сильный антагонист — суль-пирид, который также является антагонистом Д2-рецепторов, с чем, по-видимому, связана его нейролептическая активность.

HjNOjS

Х^.ОМе Et Сульпмрид

Стимуляция Дгрецепторов приводит к ингибированию действия норадреналина, апоморфин является сильным агонистом Д2-рецепто-ров. Считается, что именно дефицит дофамина и нарушение централь-

1-2. Фармакодинамика 77

»гых дофаминергических процессов вызывает паркинсонизм, что обус-твило применение L-ДОФА для его лечения (использовать для этой цели дофамин невозможно, т.к. он не проходит гематоэнцефвлический й,фьер). L-ДОФА проникает через этот барьер в мозг, там декарбокси-щруется и таким образом пополняет запасы дофамина в мозге.

Существует мнение, что шизофрения — результат нарушения метаболизма, приводящего к избыточному содержанию дофамина в мозге.

фундаментальный прогресс в нейрофармакологии связан с открытием медиаторной роли серотонина.

Сероюкии ИнДОпан

Серотониновые рецепторы 5-НТ,, 5-НТ2 и 5-НТ3 (обозначение 5-НТ происходит от английского названия серотонина: 5-HydroxyTryptamine) локализуются в периферических органах и центральной нервной системе. Эндогенный и экзогенный серотонин вызывает сокращение гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, желудочно-кишечного тракта, бронхов, сужение периферических сосудов, повышение артериального давления, отек тканей, свертывание крови. Агонист серотониновых рецепторов — индопан, структурно близкое к серотонину соединение, оказывает психостимулирующее и антидепрессивное действие. Другой агонист серотониновых 5-НТ,-рецепторов — суматрилтан —- используется как средство против мигрени, а блокатор серотониновых 5-НТ2-рецепторов кетансерин является антигипертензивным средством.

Суматриптан Кетансерин Все большее значение, особенно в онкологии, приобретают сейчас противорвотные препараты — навобан, зофран и границетрон, являющиеся блокаторами 5-НТ3-серотониновых рецепторов. Эти препараты используются для профилактики и терапии осложнений, вызванных химио- и лучевой терапией, и в настоящее время они нашли широкое применение в клинической практике.

78 Глава I, Общие и теоретические про&гемы фармакологии

Ондансетрон{3офран, Латран) Навобан (Тропицетрон)

I

Me

Гранисетрон

Уже указывалось выше (см. 1-2 Б.), что у-аминомасляная кислота (ГАМК) является тормозным медиатором ЦНС и передатчиком нервных импульсов в системе тормозных нейронов (такими передатчиками являются также глицин и таурин, а возбуждающими медиаторами среди аминокислот являются L-глутаминовая и L-аспарагиновая кислоты) б непосредственной близости от спинного мозга и участвует в пресинап-тнческих тормозных процессах (ГАМК является тормозным медиатором в 12 образованиях мозга) Фармакологическая активность ГАМК связана с влиянием на рецепторный комплекс, в котором расположены рецептор для ГАМК, рецептор для бензодиазепинов и рецепторный участок, связывающий пикротоксин. Эти рецепторы расположены вок-руг входа в канал для ионов С1". Среди агонистов ГАМК-рецепторов следует назвать баклофен, прогабид, мусцимол.

Баклофен Прогабид Мусцимол

ГАМК-антагонисты — это, в первую очередь, алкалоиды пикротоксин (молекулярное соединение пикротоксинина и плкротина) и бику-кудин, вызывающие судороги.

1-2. Фармакодиномика

79

Пнкрогоксинин

Me

Пикротин

Важнейшая физиологическая функция ГАМК — регуляция возбу-[имости мозга, ГАМК-ергическая медиация участвует в формировании поведенческих реакций и, в частности, подавляет агрессивное поведение. ГАМК образуется в организме путем декарбоксилирования L-глу-[аминовой кислоты под действием фермента глутаматдекарбоксилазы.

НООС

H,N

1сон

-СООН -СОг

L-Глута ми новая кислотаГАМК

Основной путь метаболического превращения ГАМК в нервной 1кани — трансаминирование с участием а-кетоглутаровой кислоты Катализатором при этом является пиридоксальзависимый фермент — ГАМК-трансаминаза (ГАМК-Т).

НэМ^^^СООН + НООС

(ГАМК-Т)

ООН

Ххоон

НООС

Х^соон

ХООН f

+ онс^^|

НООС' ~NH? Ппютаминоваи кислота

СООН

»- нсх^^^^ссон

7-0ксимаслянна кислота

80

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

Трансаминирование приводит к глутаминовои кислоте — метаболическому предшественнику ГАМ К и янтарному полуальдегиду, превращающемуся затем в у-оксимасдяную кислоту, являющуюся ант