иги-покснческим средством.

Именно этот процесс инактивации ГАМК под воздействием энзима— трансаминазы (ГАМК-Т) стал целевым для исследований, направленных на накопление медиатора в тканях мозга для усиления его нен-ротормозной активности. Поиск блокаторов ГАМК-Т привел к целому ряду соединений, обладающих высокой противоэпилептической активностью ввльпроату натрия, габапентину, вигабарину.

асн3СООН Рг ^си=

CH^NH, р, ^-^""СООН

Габапентин Вальпроат натрия Вигабатрин

Коротко о возбуждающих аминокислотах: сейчас считается, что 70% центральных синапсов, предназначенных для стимуляции ЦНС, используют в качестве медиатора L-глутаминовую кислоту. Избыточное накопление этого медиатора может приводить к необратимым повреждениям нейронов и тяжелым патологиям типа болезни Альцгеймера, инсультов и пр. Действие глутамнновой кислоты опосредовано участием трех типов рецепторов, — каинатного рецептора (агонист-каиновая кислота), НМДА-рецептора (агонист-М-метил-О-аспарагиновая кислота) и АМПА-рецептора (агонист-(5)-[Ч-амино-а-3-гидроКси-5-метилизок-сазол-4-пропионовая кислота.

сн,

Me' ""ч-.--'"^СООН СООН

L X*. хоон

NH ^СООН MeHN —

Каинован кислота М-метил-Р-аспарагиновая кислота

Ые-^О

(5)-М-амино-а-3-гидрокси-5-метилиэоксазол-4-пропиановвя кислота

Существуют кроме того специальные глутаматные рецепторы. Блокада НМДА-рецепторов приводит к снижению поступления в нервные клетки Са!+, что сохраняет их от повреждений и дает лечебный эффект при различных заболеваниях ЦНС. Подавление центрального стимули-

1-2. Фармакодинамика

81

рующего действия глутамата приводит к стабилизации пресинаптичес-ких нейрональных мембран, блокаде потенциал-зависимых натриевых к.шалов и предотвращению высвобождения возбуждающих аминокнс-и>т — глутаминовои и аспарагиновой. Использование такого подхода привело к синтезу нового высокоэффективного противоэпилептичес-кого препарата — ламотриджина, являющегося ингибитором высвобождения этих аминокислот.

С)

Ламотриджин

Важно отметить, что агонисты АМПА- и каинатных рецепторов проявляют высокую активность как конвульсанты — недавно обнаружен целый ряд соединений этого типа действия. Понятно, что блока-тары этих рецепторов могут использоваться для лечения эпилепсии и ишемических заболеваний мозга.

В непосредственной близости от участка связывания ГАМК локализован бензодиазелиновый рецептор, с которым и связываются бен-зодиазепиновые препараты. При связывании они увеличивают проницаемость нейрональных мембран для ионов хлора и усиливают индуцированную ГАМК стабилизацию электрического потенциала клетки, тем самым снижая ее возбудимость. Возможно, что природным лигандом бензодиазепинового участка в олигомерном комплексе ГАМК и бензодиазепинового рецептора является белок — модулин. При различных патологиях, например, таких как анафилактический шок (анафилаксия — аллергическая реакция немедленного типа. Шок — остро развивающийся угрожающий жизни патологический процесс, обусловленный действием на организм мощного патологического раздражителя и характеризующийся тяжелыми нарушениями кровообращения, дыхания, обмена веществ), ожоги, аллергические заболевания, в организме высвобождается гистамин, вызывающий спазм гладких мышц (включая мышцы бронхов), снижение АД, учащение сердечных сокращений, усиление секреции желудочного сока и др. В ЦНС гистамин играет роль нейромедиатора.

Различают три типа гистаминовых рецепторов: Н,-, Hj- и Н3-рецеп-торы. Стимуляция Нгрецепторов вызывает спастическое сокращение

82

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

(«стягивающее», связанное с повышением тонуса мыши) бронхов и мусхулатуры кишечника. Н, — периферические рецепторы. Стимуляция Нг-рецепторов — это усиление секреции желудочных желез, участие в регуляции тонуса гладких мышц матки, кишечника, сосудов. Н,-и Hj-рецепторы играют роль в развитии аллергических и иммунных реакции. В то же время Н2-рецепторы принимают участие в медиации возбуждения в ЦНС. Стимуляция Н3-рецепторон обеспечивает центральное действие гистамина.

Среди блокаторов Н,-реиепторов найдена большая группа эффективных противоаллергических веществ — димедрол, тавегил, супрастин, кларитин, фенкарол, бикарфен.

Ph

на

Димедрол

Тавегил

NMe,

Кларитин

Ph

'Н Ph

Фенкарол

N' ме' Бикарфен

яапяПГТТЯЗВеННЫе Т"араГЫ " ЦИМ™Н. ранитидин, фамотндин яаляются блокаторами НгРецепторов.

NH NH

У 'Me HjN'

N•4

SO,NH3

Циметидин Me

Фамотидин

Ме

Ранитидин

1-2. Фармакодиномика

83

Эти соединения угнетают желудочную секрецию, по ингибирова-иию секреции соляной кислоты наиболее активен фамотидин.

И теперь кратко рассмотрим так называемые опиатные рецепторы, которые ответственны за угнетение центров болевой чувствительности п блокирование импульсов.в коре головного мозга при воздействии на них анальгетических средств (средств, ослабляющих или устаняюших боль). Существование опиатных рецепторов в мозге показано (в опы-iax на мышах) при исследовании стереоспецифического взаимодействия аналогов морфина — агониста леворфанола и антагониста — налоксо-на с субклеточными структурами мозга.

Леворфанол Налоксон Морфин

Был выделен липопротеин с М.м. 60000 и предположено, что агонист (но не антагонист) вызывает в нем конформационные изменения, в результате которых биологическим ответом является анальгезия. Эндогенными лигаидами (имеющимися или образующимися в организме) опиатных рецепторов являются нейропептиды — энкефалины (пен-тапептиды) и эндорфины (более сложные пептиды). Энкефалины и эн-дорфины связываются с опиатными рецепторами и оказывают анальгетическое действие. Их эффект, как это вообще характерно для агонистов, блокируется антагонистами опиатов.

Есть предположение, что многие экзогенные (вводимые в организм извне) анальгетики (но не морфин, который взаимодействует с опиатными рецепторами) не связываются с самими рецепторами, а являются ингибиторами энкефалиназы — фермента, разрушающего энкефалины, отщепляя от них фрагмент Gly-Phe. Таким образом, эти анальгетики повышают уровень эндогенных энкефалинов-и оказывают обезболивающий эффект-

Другой ряд эндогенных анальгетических полипептидов— эндорфины — образуются при гидролизе липотропнна (гормон) в мозге. Наиболее активный из них р-эндорфин вдвое активнее морфина, вызывает более длительную анальгезию, которая снимается налоксоном. Некоторые исследователи рассматривают энкефалины как нейромедиаторы, а р-эндорфин — в качестве гормона, подавляющего высвобождение

84

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

других нейромедиаторов. Вообще говоря, в организме человека анальгетики начинают выделяться только как реакция на возникновение боли, т.е. их взаимодействие с огтиатными рецепторами может рассматриваться как компенсаторный эффект. У млекопитающих имеется несколько типов опиатных рецепторов. Наиболее важны мю-рецепторы, через которые опосредуется анальгетический эффект морфина. Вблизи от мю-ре-цепторов локализуются дельта-рецепторы. С обоими типами рецепторов способен связываться р-эн