дорфин, в то время как энкефаллны взаимодействуют в основном с дельта-рецепторами. Изучение действия опиатов привело, к выводу, что морфин ингибирует аденилатциклаэу — удаление морфина вызывает мощную активацию этого фермента, в результате чего резко возрастает количество цАМф. Общеизвестен весьма неприятный эффект морфина и его аналогов — возникновение пристрастия (психической зависимости). Поэтому значительные усилия были потрачены на изыскание анальгетиков, не вызывающих эйфории (повышенного благодушного настроения, сочетающегося с беспечностью и некритической оценкой своего состояния). Однако у промедола, трамэ-дола и относительно нового препарата — просидола это свойство присутствует.

Промедол Трамадол Просидол

1-2.3. Биологические функции оксида азота

Как видно из изложенного, проблемы рецепции непосредственно связаны с теми эндогенными лигандами (медиаторами), которые в наибольшей степени комплементарны тем или иным рецепторным системам. В этой связи необходимо обсудить исследования, касающиеся новой области медицинской химии и биологии и связанные с открытием медиаторной роли оксида азота — первого представителя нового класса нейромедиаторов — играющего жизненно важную физиологическую роль. В настоящее время интерес исследователей к этой проблеме столь велик, что количество литературы, посвященной оксиду азота; увеличивается многократно с каждым годом. Здесь мы рассмотрим кратко круг вопросов, вызывающий сегодня наибольший интерес.

1-2. Фармакодинамика

85

Итак, охеид азота играет важнейшую роль в функционировании i-осудистой системы в качестве эндогенного релаксирующего средства, высвобождение оксида азота в кровеносных сосудах из эндотелиаль-ных клеток является результатом повышения внутреннего уровня ионов кальция, которое инициирует биосинтез NO. Оксид азота диффундирует в соседние клетки, вызывает активацию фермента — растворимой гузнилатциклазы (РГЦ), которая способствует трансформации гуано-зинтрифосфата (ГТФ) в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) (см. 1-2.Ж). Повышение количества вторичного мессенджера — цГМФ в клетке вызывает релаксацию сосудов и, в конечном итоге, снижение артериального давления. Другие важные функции оксида азота заключаются в ингибировании агрегации тромбоцитов, положительном воздействии на иммунную систему, ЦНС и периферическую нервную систему. Таким образом, NO играет ключевую роль в контроле васку-чярного тонуса, участвует в поддержании сердечно-сосудистого гомео-итаэа (гомеостаз — относительное динамическое постоянство внутренней среды — крови, лимфы, тканевой жидкости и устойчивость основных физиологических функций — кровообращения, дыхания, терморегуляции, обмена веществ и т.д. — организма), в регуляции дыхания, иммунитета и нейропередаточных механизмах, яаляется цитоток-сическим и цитостатическим агентом. Целый ряд патологических состояний, например, сердечно-сосудистые, инфекционные, воспалительные заболевания, тромбозы, злокачественные опухоли, заболевания мочеполовой системы, мозговые повреждения при инсультах и др., могут в значительной степени быть связаны с недостатком или перепродукцией оксида азота в организме. Биосинтез NO является результатом окисления аргинина, катализируемого ферментом NO-синтазоЙ. Две основные формы NO-синтаэы (НОС) описаны в литературе — конститутивная НОС (к-НОС), которая находится в сосудистом эндотелии и в мозге, и индуцибельная НОС (и-НОС), локализованная в активированных макрофагах — клетках соединительной ткани у млекопитающих, способных к активному захвату и перевариванию бактерий, остатков клеток, других чужеродных и токсичных частиц (конститутивными называются такие ферменты, которые присутствуют в клетках в постоянных количествах, независимо от метаболического состояния организма; концентрация индуцибельных или индуцируемых ферментов в клетке меняется, обычно они содержатся в следовых количествах, однако при добавлении субстрата их концентрация может возрастать более чем на 3 порядка). Конститутивная изоформа требует для активации ионы кальция и белок кальмодулин и может подразделяться на

86

Глава I Общие и теоретические проблемы фармакологии

эндотелиальную и нейроналъную (в зависимости от локализации). Первая генерирует NO. который оказывает влияние на снижение АД и агрегацию тромбоцитов, вторая (нейрональный энзим) действует как нейротрансмитер Основная функция и-НОС — иммунная зашита организма, т.е. синтез оксида азота как цитотоксического и противовоспалительного агента. Схема биосинтеза NO достаточно хорошо проработана и выглядит следующим образом.

Oj н,0

но.

NH,

HI

.№¦

L-Аргинин

НАДФН НАД

,NH,

ОН

L- N- гидр о ксиарги ни н 1Л NADPH-

Н I + NO

О . . О L-Цитру пин

Отметим, что окисление протекает стереоспецифично и только L-аргннин (но не D-изомер) способен трансформироваться в NO под действием НОС. Как видно из схемы, промежуточным продуктом в этом процессе является L-N-гидроксиаргинин, а конечным — L-цитруллин. Установлено, что превращение L-аргинина протекает в две сталии- на первой, которая требует участия НАДФН и кислорода, образуется L-N-гидроксиаргинин, на второй, требующей наличия ВН4 (тетрагид-робиуптернка — формулу см. стр.90), кнелорода и 0,5 экв НАДФН, образуется оксид азота и L-цитруллин.

NHj

НАДФН

1-2. Фармакодиномика

87

Одно из наиболее активно развивающихся сейчас направлений — Изыскание различных соединений, способных служить генераторами оксида азота в организме, т.е поиск ксенобиотиков, трансформации которых могут приводить к образованию NO. Можно выделить 6 типов соединений, способных генерировать оксид азота, обнаруженных к настоящему времени (формулы генераторов оксида азота и некоторые схемы образования оксида азота см. ниже): 1) Производные гуа-нидина и родственные соединения — можно думать, что их окисление протекает по той же схеме, что и окисление гуанидинового фрагмента аргинина. 2) Нитроэфиры — здесь прежде всего нужно назвать известные вазодилататоры — нитроглицерин, нитросорбид Кроме того, найдена большая группа 0-Ы02-соединений, которые превращаются в NO. Главное, что здесь нужно отметить, что в отличие от гуанидинов, в случае нитроэфиров для генерации оксида азота необходимо восстановление. Восстановление необходимо и при образовании NO из-N-нитро-, N-нитрозопроизводных. 3) Оксимы — их окисление также приводит к оксиду азота. 4) S-Нитрозотиолы — для этих соединений первым этапом образования N0 яаляется гемолитическое расщепление S-NO-связи с образованием NO и последующим превращением RS-pa-дикала в дисульфид.

2RSNO --> RSSR + 2NO

5) Комплексы N0 с нуклеофилами — так называемые нононаты — здесь оксил азота образуется при гидролизе.

Перед тем, как описать группу NO-доноров в гетероциклическом ряду дадим основные, уже описанные выше, и некоторые другие структуры (разумеется, это не полный список доноров NO — здесь только примеры)

ы-он RHN—\

NHR

N - гидроксигу ан и ди н ы

СНг-

CHONOj

Н" 1

I СН-1

7 CHONOz

I—снг

Нитросорбид

R-ONOz

Общая формула нитроэфиров