Нитроэфиры:

СН3-1

CH-ONO; I

Гг" 1

I СН-1

Т СН-ОН t—СН, Изосорбид мононитрат

I I I ONOj ON02 ON О,

Нитроглицерин

OjNOCHj. CH2ONOj

OjNOCHf CH2ONOj Эринит

88

Глава I Общие и теоретические проблемы фармакологии

N-Нитро и нитросоединения

N^R1 Af—N HN N-NO

NO, COMe

0ксимы: Гидроксамовые кислоты:

OF

I

ОН

' nh-oh

S-Нитроэотиолы:

RSNO

Ноноаты. N0

X-N

О' ?*

X = E12N, R2N Y = Na, NH4

6) Особая группа генераторов NO — производные различных гетероциклических соединений. Так. 1,2-диазет-1.2-диоксиды распадаются на алкены и NO по уравнению:

" -/ R V

|| -*» У * 2n0

R2-R3-

R<

Фуроксамы — механизм образования из них оксида азота, вероятно, связан с взаимодействием с тиолами:

о; ni R1 SR3

Сиднонимины —к этому ряду принадлежит один из весьма интересных антигипертенэивных лекарственных препаратов — молсидомин, который, также как нитроглицерин и другие нитроэфиры-высвобождает в организме оксид азота, с чем и связывают в настоящее время его активность. Ниже именно на примере молсидомина показан путь образования N0 из сиднониминов (последняя стадия — окисление)-

1-2 Фармакодинамика

89

¦Et

V° Гидролиз _^ Г^"

Недавно установлено, что известные психотропные препараты — сиднофен и сиднокарб, также, являются NO-донорами (см. И-1.Г.5)

К другим гетероциклам — донорам NO относятся мезоионные производные оксатетразола.

ZW _______

SO;

N-нитрозопроизводные аминогетероциклов типа

'%о

-N

и такие необычные соединения, как железо-сера-нитрозо-кластеры:

ко i

qn- ,no

& Д to

ON NO

ON

Когда мы говорим о донорах оксида азота, речь идет о способе, которым можно увеличить его количество в органах и тканях при условии недостаточного его продуцирования в живом организме. Однако, целый ряд патологических состояний, в том числе сердечно-сосудистые заболевания, инфекции, повреждения мозга вызваны избыточным высвобождением N0. Нежелательными токсикологическими эффектами перепродукции NO являются экстремальная гипотен-зия и (или) кардиоваскулярный коллапс (остро развивающаяся сосудистая недостаточность), клеточные повреждения и септический шок (септический шок — остро развивающийся, угрожащий жизни патологический процесс, обусловленный образованием очагов гнойного воспаления в органах и тканях). Поэтому в ряде случаев возникает необходимость ингибирования НОС. Как уже говорилось выше, синтез оксида азота осуществляется при катализе изоформами к-НОС и и-НОС.

90

Гла„а I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

Все изоформы содержат ФАД (флавинадениндицуклеотид) ФМН (фла винмононуклеотнд) и гемовое железо в качестве upocJlZ^lZ и требуют кофактора ВН, (5,6Д,8.тетРагидРобиоПт^Гна)

nh,

ОН ОН

ФАД

ФМН

Соответственно, ингибиторы флавопротеинов типа иодониевых солей и селенового аналога изотиазола — эбселена — являются сильными НОС-ингибиторами.

О -NK

1 ж"

Иодониевые соли

Эбселен

NH' у ""Ме о он $,6,7.8-те7рагидробиоптерим (ВН,) Наиболее часто в качестве NOS-ингибиторов используются производные аргинина — N''-метнл- и N'''-нитроаргинин

hn соон

H3N v-' NHj

Н = Me (N-метиларгинин) R= NO2 (N-нитроаргинин)

1-2, Фармакодиномика

91

Показано, что N-метиларгинин, являющийся ингибитором макрофа-говой (макрофаг — клетка, обладающая способностью к фагоцитозу — см. 1-1 Б.2) и-НОС, препятствует развитию диабетических сосудистых дисфункций, N-метиларгинин и N-нитроаргинин проявляют анальгети-ческий эффект, вызванный их влиянием на ЦНС, они потенциируют гипертензивное действие адреналина. Сам нитроаргинин вызывает значительную артериальную гипертензию, которая частично может быть предотвращена L- (но не D-) аргинином.

Среди других ингибиторов НОС отметим различные амидины, и производные L-тиоцитруллина (D-изомеры полностью лишены инги-бирующей активности), являющиеся сильными прессорными агентами in vivo

V-NH COOH HN (CH2)r^

NH2

;

.COOH ... ^Jv... ,-\ ^coo

NHj

Амидины: (CH2)n-X „(СНг)п_х

^n^Sjr- ^Nh"4jH

R

В ряду гетероииклов наибольший интерес вызывает 7-нитроинда-зол , обладающий высокой анальгетической активностью, который, как считают, может явиться исходной точкой для разработки селективных ингибиторов NOS, действующих на центральную нервную систему и не проявляющих кардиоваскулярных эффектов

n0;

7-Нитроиндззол

Таким образом, можно заключить, что создание новых генераторов оксида азота и специфических ингибиторов изоформ NO-синтазы является новым, перспективным и целесообразным направлением создания эффективных лекарственных средств.

92

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

1-3. Некоторые проблемы биохимии

Этот раздел имеет смысл начать с цитаты из фундаментального трехтомника А.Ленинжера «Основы биохимии», 1985 г.: «Все живые организмы состоят из одних и тех же молекул, используемых как строительные блоки, что указывает на их происхождение от общего предка. Идентичность организмов каждого вида сохраняется благодаря наличию свойственного только им набора нуклеиновых кислот и белков. Все биомолекулы выполняют в клетках специфические функции». Разумеется, осветить такую, поистине необъятную науку, как биохимия в рамках данного учебника, посвященного, к тому же в значительной мере, другим проблемам, нецелесообразно , да и невозможно. Однако, с другой стороны, без обсуждения хотя бы наиболее важных биохимических проблем невозможно сколько-нибудь полно рассмотреть те вопросы, которые поставлены при написании этой книги. Вследствие этого, в данном разделе кратко изложены только самые необходимые положения биохимии.

I-3.A. Белки

Белки — высокомолекулярные органические соединения, построенные из 20 аминокислот и составляющие основу жизнедеятельности организма. В последующих главах (см. 1-З.Е.1.е) будет обсуждаться вопрос о биосинтезе белков, здесь же мы ограничимся краткой характеристикой некоторых важнейших белковых молекул. Белки, обладающие каталитической активностью — ферменты — будут рассмотрены особо (см. 1-3.Б). Из других специфических белковых молекул надо указать на транспортные белки плазмы крови, связывающие и переносящие молекулы или ионы из одного органа в другой — это, зачастую, процесс активного транспорта, который уже обсуждался при рассмотрении свойств различных мембран (см. 1-1.Б.2). К транспортным белкам относится, например, гемоглобин, содержащийся в эритроцитах. Гемоглобин — олигомерный глобулярный белок, служащий для переноса кислорода. При прохождении крови через легкие, он связывает 02 и переносит его к периферическим тканям, где кислород высвобождается и используется для окисления компонентов пищи — процесса в ходе которого производится необходимая для организма энергия. В клеточных мембранах присутствует и другой тип транспортных белков для связывания и переноса через мембрану глюкозы, аминокислот и др.

1-3. Некоторые проблемы биохимии

93

Другие функциональные белки, о которых стоит упомянуть здесь — это так называемые защитные белки — различные по строению белковые молекулы, защищающие организм