![]() |
|
|
Основы медицинской химииНитроэфиры: СН3-1 CH-ONO; I Гг" 1 I СН-1 Т СН-ОН t—СН, Изосорбид мононитрат I I I ONOj ON02 ON О, Нитроглицерин OjNOCHj. CH2ONOj OjNOCHf CH2ONOj Эринит 88 Глава I Общие и теоретические проблемы фармакологии N-Нитро и нитросоединения N^R1 Af—N HN N-NO NO, COMe 0ксимы: Гидроксамовые кислоты: OF I ОН ' nh-oh S-Нитроэотиолы: RSNO Ноноаты. N0 X-N О' ?* X = E12N, R2N Y = Na, NH4 6) Особая группа генераторов NO — производные различных гетероциклических соединений. Так. 1,2-диазет-1.2-диоксиды распадаются на алкены и NO по уравнению: " -/ R V || -*» У * 2n0 R2-R3- R< Фуроксамы — механизм образования из них оксида азота, вероятно, связан с взаимодействием с тиолами: о; ni R1 SR3 Сиднонимины —к этому ряду принадлежит один из весьма интересных антигипертенэивных лекарственных препаратов — молсидомин, который, также как нитроглицерин и другие нитроэфиры-высвобождает в организме оксид азота, с чем и связывают в настоящее время его активность. Ниже именно на примере молсидомина показан путь образования N0 из сиднониминов (последняя стадия — окисление)- 1-2 Фармакодинамика 89 ¦Et V° Гидролиз _^ Г^" Недавно установлено, что известные психотропные препараты — сиднофен и сиднокарб, также, являются NO-донорами (см. И-1.Г.5) К другим гетероциклам — донорам NO относятся мезоионные производные оксатетразола. ZW _______ SO; N-нитрозопроизводные аминогетероциклов типа '%о -N и такие необычные соединения, как железо-сера-нитрозо-кластеры: ко i qn- ,no & Д to ON NO ON Когда мы говорим о донорах оксида азота, речь идет о способе, которым можно увеличить его количество в органах и тканях при условии недостаточного его продуцирования в живом организме. Однако, целый ряд патологических состояний, в том числе сердечно-сосудистые заболевания, инфекции, повреждения мозга вызваны избыточным высвобождением N0. Нежелательными токсикологическими эффектами перепродукции NO являются экстремальная гипотен-зия и (или) кардиоваскулярный коллапс (остро развивающаяся сосудистая недостаточность), клеточные повреждения и септический шок (септический шок — остро развивающийся, угрожащий жизни патологический процесс, обусловленный образованием очагов гнойного воспаления в органах и тканях). Поэтому в ряде случаев возникает необходимость ингибирования НОС. Как уже говорилось выше, синтез оксида азота осуществляется при катализе изоформами к-НОС и и-НОС. 90 Гла„а I. Общие и теоретические проблемы фармакологии Все изоформы содержат ФАД (флавинадениндицуклеотид) ФМН (фла винмононуклеотнд) и гемовое железо в качестве upocJlZ^lZ и требуют кофактора ВН, (5,6Д,8.тетРагидРобиоПт^Гна) nh, ОН ОН ФАД ФМН Соответственно, ингибиторы флавопротеинов типа иодониевых солей и селенового аналога изотиазола — эбселена — являются сильными НОС-ингибиторами. О -NK 1 ж" Иодониевые соли Эбселен NH' у ""Ме о он $,6,7.8-те7рагидробиоптерим (ВН,) Наиболее часто в качестве NOS-ингибиторов используются производные аргинина — N''-метнл- и N'''-нитроаргинин hn соон H3N v-' NHj Н = Me (N-метиларгинин) R= NO2 (N-нитроаргинин) 1-2, Фармакодиномика 91 Показано, что N-метиларгинин, являющийся ингибитором макрофа-говой (макрофаг — клетка, обладающая способностью к фагоцитозу — см. 1-1 Б.2) и-НОС, препятствует развитию диабетических сосудистых дисфункций, N-метиларгинин и N-нитроаргинин проявляют анальгети-ческий эффект, вызванный их влиянием на ЦНС, они потенциируют гипертензивное действие адреналина. Сам нитроаргинин вызывает значительную артериальную гипертензию, которая частично может быть предотвращена L- (но не D-) аргинином. Среди других ингибиторов НОС отметим различные амидины, и производные L-тиоцитруллина (D-изомеры полностью лишены инги-бирующей активности), являющиеся сильными прессорными агентами in vivo V-NH COOH HN (CH2)r^ NH2 ; .COOH ... ^Jv... ,-\ ^coo NHj Амидины: (CH2)n-X „(СНг)п_х ^n^Sjr- ^Nh"4jH R В ряду гетероииклов наибольший интерес вызывает 7-нитроинда-зол , обладающий высокой анальгетической активностью, который, как считают, может явиться исходной точкой для разработки селективных ингибиторов NOS, действующих на центральную нервную систему и не проявляющих кардиоваскулярных эффектов n0; 7-Нитроиндззол Таким образом, можно заключить, что создание новых генераторов оксида азота и специфических ингибиторов изоформ NO-синтазы является новым, перспективным и целесообразным направлением создания эффективных лекарственных средств. 92 Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии 1-3. Некоторые проблемы биохимии Этот раздел имеет смысл начать с цитаты из фундаментального трехтомника А.Ленинжера «Основы биохимии», 1985 г.: «Все живые организмы состоят из одних и тех же молекул, используемых как строительные блоки, что указывает на их происхождение от общего предка. Идентичность организмов каждого вида сохраняется благодаря наличию свойственного только им набора нуклеиновых кислот и белков. Все биомолекулы выполняют в клетках специфические функции». Разумеется, осветить такую, поистине необъятную науку, как биохимия в рамках данного учебника, посвященного, к тому же в значительной мере, другим проблемам, нецелесообразно , да и невозможно. Однако, с другой стороны, без обсуждения хотя бы наиболее важных биохимических проблем невозможно сколько-нибудь полно рассмотреть те вопросы, которые поставлены при написании этой книги. Вследствие этого, в данном разделе кратко изложены только самые необходимые положения биохимии. I-3.A. Белки Белки — высокомолекулярные органические соединения, построенные из 20 аминокислот и составляющие основу жизнедеятельности организма. В последующих главах (см. 1-З.Е.1.е) будет обсуждаться вопрос о биосинтезе белков, здесь же мы ограничимся краткой характеристикой некоторых важнейших белковых молекул. Белки, обладающие каталитической активностью — ферменты — будут рассмотрены особо (см. 1-3.Б). Из других специфических белковых молекул надо указать на транспортные белки плазмы крови, связывающие и переносящие молекулы или ионы из одного органа в другой — это, зачастую, процесс активного транспорта, который уже обсуждался при рассмотрении свойств различных мембран (см. 1-1.Б.2). К транспортным белкам относится, например, гемоглобин, содержащийся в эритроцитах. Гемоглобин — олигомерный глобулярный белок, служащий для переноса кислорода. При прохождении крови через легкие, он связывает 02 и переносит его к периферическим тканям, где кислород высвобождается и используется для окисления компонентов пищи — процесса в ходе которого производится необходимая для организма энергия. В клеточных мембранах присутствует и другой тип транспортных белков для связывания и переноса через мембрану глюкозы, аминокислот и др. 1-3. Некоторые проблемы биохимии 93 Другие функциональные белки, о которых стоит упомянуть здесь — это так называемые защитные белки — различные по строению белковые молекулы, защищающие организм |
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 |
Скачать книгу "Основы медицинской химии" (2.69Mb) |
[каталог] [статьи] [доска объявлений] [обратная связь] |