и ректальное (через прямую кишку).

Лекарства, всасывание которых произошло в ротовой полости и прямой кишке, в значительной степени поступают в общий кровоток, пройдя через примыкающие капиллярные сети, и не подвергаются действию многих ферментов, например ферментов печени. Например, нитроглицерин, быстро и полно всасывается в ротовой полости (сублингвальное введение) и его действие существенно сильнее в этом случае, чем при приеме внутрь. В случае оральных препаратов всасывание происходит (за счет простой диффузии), как правило, в тонкой кишке, реже — в желудке. Два активных (биохимически) барьера находятся на пути таких лекарств в общий кровоток. Это кишечник и печень, где активно действуют соляная кислота (в желудке), гидролитические (пищеварительные) ферменты и микросомальные ферменты печени и где большинство лекарств, в той, или иной мере подвергаются метаболизму. Основные пути всасывания — пассивная диффузия (для липофильных веществ), транспорт с участием переносчиков, включая активный транспорт, пиноцитоз и фагоцитоз (см. 1-1.Б.2). Поскольку системное действие вещества развивается только после его поступления в общий кровоток, необходима характеристика, которая бы определяла в какой степени такое поступление реализуется. Такой количественной характеристикой яаляется биодоступность, характеризующая количество неизменного вещества, достигшее плазмы крови, относительно исходной дозы лекарственного средства. Другими словами, биодоступность — это оценка потерь препарата при преодолении различных барьеров, ферментативной деградации и депонировании (см. 1-1.В). Для получения информации о биодоступности измеряют площадь под кривой, отражающей зависимость изменения концентрации вещества в плазме крови от времени. По этой же кривой определяют время достижения максимальной концентрации вещества в плазме крови.

Парэнтеральные пути введения — подкожный, внутримышечный и внутривенный. Наиболее быстрый эффект достигается при внутривенном введении, медленнее эффект развивается при введении под кожу и в мышцу. Биодоступность при внутривенном введении принимают за 100%. В некоторых случаях, при необходимости, вещества, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер (см. 1-1.В) вводят под оболочки мозга, в настоящее время все большее распространение получают трансдермальные (действующие при нанесении на кожу)лекар-

/-/. Фармакокинетика

II

ственные формы, которые обеспечивают медленное и постоянное всасывание и, соответственно, возможность поддерживать стационарную концентрацию в плазме крови. Например, в наше время применяется трансдермальная форма нитроглицерина — препараты, наносимые на кожу оказывают резорбтивное действие — так называется действие вещества после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани. Как видно из вышеизложенного, для воздействия на организм лекарство должно преодолеть целый ряд биологических мембран и скорость и эффективность всасывания, равно как и распределение лекарств по органам и тканям, находятся в зависимости от тех физико-химических свойств соединений, которые определяют их способность проникать через мембраны, от свойств самих мембран, защищающих те или иные клетки организма и от свойств целого ряда систем, обеспечивающих (или предотвращающих) такое проникновение.

1-1.Б. Строение клетки. Распределение лекарств в организме. Типы биологических мембран. Ионизация и липофнльность

Прежде чем приступить к рассмотрению важнейшего вопроса о доставке лекарственных веществ к «месту действия», следует кратко остановиться на строении клетки, т.к. без хотя бы поверхностного знания ее архитектуры, весьма трудно воспринимать обсуждение целого ряда проблем. Например, выше уже упоминвлось о микросомальных ферментах, таких способах переноса веществ через мембраны, как пиноцитоз и фагоцитоз, обсуждались мембраны клеток капилляров, печени, кишечника. Без общего представления о строении клетки вся эта информация не может восприниматься осознанно.

Ы.Б.1. Строение клетки

Клетки являются структурными и функциональными единицами живых организмов. Они окружены клеточными (другое часто встречающееся название — плазматическими) мембранами, важной характеристикой которых является избирательная проницаемость. Мембраны представляют собой липндно-белковые структуры, которые обеспечивают, в частности, защиту клетки от вторжения чужеродных и токсичных веществ. Внутреннее пространство клетки называется цитоплазмой — именно здесь протекает основная масса ферментативных процессов, обеспечивающих клеточный метаболизм. Клетки подразделяют на два больших класса: прокариотические — это клетки одноклеточных микроорганизмов — бактерий и эухариотические — клетки многоклеточных

12

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

животных, включая человека, растения. Для прокариотических клеток характерны относительно простые механизмы репродукции и передачи генетической информации, клетки бактерий растут, пока не увеличатся вдвое по размерам, затем делятся на две идентичные дочерние клетки, каждая из которых содержит точную копию генетического матери-ада (дезоксирибонуклеиновой кислоты —ДНК — сведения о нуклеиновых кислотах см. 1-З.ЕЛ.е) родительской клетки. Структурные элементы клеток прокариотов: одна хромосома — двуцепочечная молекула ДНК; рибосомы, в состав которых входят рибонуклеиновые кислоты (РНК) и функцией которых яаляется синтез клеточных белков. В рибосомах содержатся, конечно, и многочисленные белковые молекулы, обладающие ферментативной активностью. Рибосомы часто образуют целые группы, называемые полисомами. В цитоплазме большого количества бактерий содержатся гранулы, в которых запасаются питательные вещества, необходимые для жизнеобеспечения бактерий — это крахмах и жиры. В водной фазе цитоплазмы — цитозоле находятся растворимые соединения —- неорганические соли, ферменты, соединения являющиеся «строительными блоками* — предшественниками макромолекул. И что особенно важно — даже у таких простейших организмов, как бактерии существует «разделение труда» внутри клетки — клеточная стенка является защитным барьером, клеточная мембрана — транспортирующим элементом, обеспечивающим поступление полезных веществ внутрь клетки, а ненужных или вредных — наружу, а также запасание химической энергии в виде аде ноз и н три фосфата (АТФ) (см. 1-3. Е), В цитоплазме протекает множество ферментативных химических реакций, необходимых для образования клеточных компонентов.

Конечно, эукариотические клетки устроены несравнимо сложнее. Для этих клеток, в первую очередь, характерно наличие окруженного мембранами ядра со сложной внутренней структурой, которое содержит почти всю ДНК клетки. Окружение ядра — ядерная оболочка, состоящая из двух близко расположенных мембран, которые через определенное время сливаются друг с другом, образуя при этом ядерные поры, необходимые для обмена различными веществами между ядром и цитоплазмой. Внутри ядра расположено ядрышко с высоким содержанием РНК и именно здесь осуществляется первый этап синтеза рибосом. В о