ник кислот с длинной цепью — пальмитиновая кислота образуется путем последовательного соединения одной молекулы ацетил-S-KoA и семи молекул малоновой кислоты, реагирующих в виде малонил-S-KoA

1-3. Некоторые проблемы биохимии

12.1

Ацетил-S-KoA + 7 Малонил-S-KoA +14 НАДФН + 20 Н*-

-СН3(СНг)14СОО- + 7СОг + S KoASH + 14 НАДф* + 6НгО

пальмитиновая кислота Малонил-S-KoA образуется в цнтозоле1.

АТф + Ацетил-5-КоА + С02 +Н20-*¦ Малоиип-S-KoA +АДФ + Pi

Катализатор - ацетил-Э-КоА-карбоксилаза

Именно скорость этой реакции лимитирует общую скорость биосинтеза липидов. Необходимый для этого фермент является аллостери-¦(«жим, для активности его нужен модулятор — цитрат. Появление цитрата в цитозоле является сигналом, что цикл лимонной кислоты перегружен топливом и избыток аиетил-S-KoA должен запасаться в виде хнра — отсюда ускорение процесса его превращения в малонил-S-KoA. И, напротив, избыток пальмитиновой кислоты ингибирует ацетил-S-КоА-карбоксилазу и останавливает этот процесс Триацил глицерины синтезируются (R-остатоК длин но цепочной кислоты) из глицерин-фосфата. Например.

снон ^ СНОСОЯ CHOCOR

I Г Глииерил- Т 2 Фосфздидат сн он

CHjOPO^ фосфатацил CMjUfU, фосфатам

трансфере3»

L-Фосфатидат Диацилглицерин

На следующем этапе диацилпроизводное ацилируется далее третьей

молекулой RCOSKoA.

Основные компоненты мембранных липидов — фосфалилэтанола-мин и фосфадитилхолин (см. I-З.Д) также синтезируются из диацилг-лицеринов.

Как уже говорилось, к числу липидов относится холестерин, являющийся главным компонентом некоторых клеточных мембран и липоп-ротеинов плазмы крови и, кроме того, предшественником важных стероидов — желчных кислот и стероидных гормонов.

12ч" Глава I Общие и теоретические проблемы фармакологии

СН,

П Me

Иэопентенипирофосфат Мевалонат Холестерин

Биосинтез холестерина — многостадийный сложный процесс, включающий каталитическое участие многих ферментов. Исходным соединением является S-ацетил-КоА, а промежуточным Д}-изопентеннлпи-рофосфат Скорость-лимитирующая стадия всего процесса — получение мевалоната Фермент ингибируется конечным продуктом синтеза — холестерином, а также мевалонатом. Важно понимать, что нарушение регуляции синтеза холестерина приводит к тяжелым патологиям, вызванными тем, что в стенках артерий образуются «бляшки», богатые холестерином и другими липидами. Их образование приводит к нарушению кровоснабжения различных органов и от недостатка кислорода страдают, в первую очередь, мозг и сердце.

Укажем в дополнение к приведенному материалу, что образующийся в ходе синтеза холестерина из ацетил-S-KoA Оэ-изопентенилпиро-фосфат является предшественником в биосинтезе многих биологически важных веществ, имеющих в качестве фрагментов, изопреновые единицы К этим соединениям, например, относятся витамины А, Е, К, каротиноиды, фитольные боковые цепи хлорофилла, многие эфирные масла.

И, наконец, рассмотрим кратко пути биосинтеза аминокислот и нуклеотидов. которые, как будет видно, из представленного ниже материала, образуют свои азотсодержащие фрагменты из одних и тех же источников. При этом надо иметь в виду, что аминокислоты — строительные блоки белков, являются в то же время предшественниками в синтезе нуклеотидов. Говоря о биосинтезе аминокислот, следует, прежде всего, указать, что только часть из них может быть синтезирована в организме, остальные (незаменимые аминокислоты) должны поступать в организм извне Организм человека может синтезировать только 10 (заменимых) из 20 аминокислот, кодируемых генетическим кодом.

Синтез заменимых аминокислот в организме протекает с участием большого количества ферментов. В качестве примеров можно привести синтез ряда заменимых аминокислот, таких как глутамат, глутамин. пролин, аланин и др.

1-3. Некоторые проблемы биохимии

125

Аминокислоты

Заменимые Незаменимые СОО HjN-CHCHiCHjCOO- L-Глутамат Glu СОО" H3N*—СНСН(СН3)СН2СИ3 L-Иэолсйцин Не

СОО' 1hi ICTljCHiCONH, L- Глутамин Gin СОО Hjfc-CH-CHjCHtCHsfc L-Леииин Leu

/\ L-Пролин Pro сосг * 1 H4N-CH-(ClI2),NHi L-Лизин Lys

1 COO" Н3Ы—CHCHjCOO L-Аспартат Asp ссо- H3N-cn-CH2CH2sai3 L-Метионин Met

coo H э N*—A HC H2CO Nh^ L-Аспарагин Asn ООО fyN-CH-CHj-QTU L-Феииланин Phe

1 COO l H3N—CHCHa L-Аланин Ala СОО" Н, N -—С НС Н—ОН 3 1 снэ L-Треонин Thr

H3N*CHj—COO" Глицин Gly НзК-сн-ацсн,); L-Валин Val

COO" H3N*CH-CH2OH L-Сери к Ser оэо- NH H,N-a 1 -(агь-NH -с- NHj L-Аргиннн Arg

COO" H3N*CH-CH2SH L-Цистеин Cys СОО- п—N H,N-CH-Cllj—"-^ Н L-Гистидин His

coo" nz^ l3N'-CHCH3-Глутамат, глутамин и пролин образуются из а-кетоглутарата (один Из продуктов цикла лимонной кислоты) по общей схеме, приведенной ниже. Последняя стадия протекает под действием фермента — пирро-.чинкарбоксилатрелуктазы. Пролин — конечный продукт этих превращений — является аллостерическим ингибитором глутаматдегидроге-назы и повышение его содержания в тканях и органах приводит к торможению процесса образования глутамата Что касается гЛутамина, важно отметить, что образование его — это главный путь инактивации

I2fi

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

токсичного для организма аммиака. Глутамин является той безвредной формой, в которой аммиак транспортируется в те органы (в основном, в печень), где он окончательно обезвреживается.

Н** НАДФН* fJlHj НАДФ

СОО"

и-Кетогтугарат

О \~ / СОО

Глугамат

ATO+NHa Глугаматкиназа

^ СОО" 1

+ у00 •* HjN—CH—CHjCHjCHO

HaN-CH-CKjCHjCONHj Гпугаыин

НАДФ НАДФН* Н*

,1

NrNjOO' ЙН^СОО" Пролин

Аминокислоты являются не только строительными блоками полипептидов — молекул белков, но и предшественниками многих биомолекул, в частности, гормонов, витаминов, коферментов, нейромедиа-торов, порфиринов, нуклеотидов и т.д. К числу примеров такого рода синтезов относятся биосинтез креатинфосфата, играющего важную роль в биоэнергетике мышечной и нервной тканей (см. 1-3.Е), также биосинтез порфиринов, представляющих собой основное гетероциклическое ядро в теме гемоглобина, иитохромах и в хлорофилле. Железо, необходимое для образования гемоглобина, включается уже в готовую структуру протопорфирина.

H3NCH2CcO"

Глидин + __ ^С°з —«-»- -OOCCH3CH,COCH(NH,]COC7----V

KoASCOCHjCH,COCV '--^ -OOCCHjCHjCOCHfNHjlCOTJ ¦

,си,снгсоо

хюсснгснгсосн,йн3

5-йминолевулинвг +

HjNCH;'' NH

Порфобигтоген

1-3. Некоторые проблемы биохимии

127

Протогирфмр»* К

Аминокислоты являются предшественниками и в биосинтезе нуклеотидов. Следует указать, что за исключением некоторых видов бактерий, все живые организмы обладают способностью синтезировать пуриновые и пиримидиновые основания. Чрезвычайно интересно, что пуриновые нуклеотиды синтезируются не исходя из гетероциклических базовых соединений, а путем наращивания гетероцикла на углеводную часть молекулы. Первой стадией биосинтеза является получение 5-фосфо-р-О-рибозиламина из а-