вопросы будут обсуждаться в контексте активности конкретных лекарств, Приведем некоторые сведения о строении и функциях нуклеиновых Кислот.

Нуклеиновые кислоты — это длинные полимерные цепи, соединенных друг с другом мономерных единиц, состоящих из дезоксирибонуклеотидов (ДНК — деэоксирибонуклеиновые кислоты) или рибонукле-отидов (РНК — рибонуклеиновые кислоты) Сначала о ДНК: основная функция ДНК — это хранение генетической информации, которая необходима для кодирования структур всех РНК и, соответственно, всех белков, регуляция биосинтеза компонентов клеток. Молекулы ДНК состоят из двух цепей — при этом хромосома прокариотических кле-

1-3 Некоторые проблемы биохимии

143

ток представляет собой двухцепочечную молекулу ДНК, компактно организованную и не окруженную мембраной. ДНК эукариотических клеток Много длиннее, связаны с белками и организованы в хромати-новые волокна внутри ядра, окруженного сложной мембранной системой. Цепи ДНК состоят из остова — остатков дезоксирибоэы и фосфорной кислоты, к которому присоединены азотистые основания. Закодированная информация хранится в ДНК в виде последовательности пиримидиновых и пуриновых основании. К числу главных пири-мидиновых оснований относятся цитозин, урацил и тимин*

А Г) хУ

Цитоаин Урацил Тимин

В то же время из нуклеиновых кислот некоторых микроорганизмов и растений выделены и другие оснонания: 5-метилцитозин, 5-оксиме-тилцитозин, оротовая кислота и 2,4-диамино 5,6-диоксипиримидин

O^HN O^HN HN СООН

5-Мегилцитоэин 5-Оксиметип Оротовая 2,4-Диамино-5,6-

цитозин кислота диоксипиримидин

Из пуриновых оснований в наибольшей степени в нуклеиновых кислотах представлены аденин и гуанин.

Ддвнин Гуанин

В небольших количествах найдены и другие пурины, такие как 6-мети-ламинопурин, 2-метил-6-аминопурин, 1-метил-2-оксопурин, 2-метила-мино^б-оксопурин, 2-диметиламино-6-оксопурин, 1-метил-2-амино-6-оксопурин и б-диметиламинопурин.

144

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

6-Метилами- 2-Диметиламино- 1 -Метил-2-амино- Б-Диметил-нопурин 6-оксопурин 6-оксопурин аминолурин

Слеяует отметить, что из некоторых природных нуклеозидов выделены, также, незамещенный пурин и 2-метокси-6-аминопурин.

Пурин

Укажем, также, на важнейшее значение продуктов дезаминирова-нии аденина и гуанина — гипоксантина, ксантина и мочевой кислоты, играющих значительную роль в процессах обмена веществ. При этом отметим, что гипоксантин найден в составе некоторых нуклеиновых кислот.

Гипоксантин Ксантин Мочевая кислота

Главные нуклеоэидные фрагменты ДНК — дезоксиаденозин, дезок-си-гуанозик. дсзоксицитидин, тимидин-.

Дезоксиаденозин Деэоксигуанозин Деэоксицитидин Тимидин

2-метокси-б-аминолурин

1-3. Некоторые проблемы биохимии

145

В состав РНК входят, соответственно, аденозин, гуанозин, цитидин и уридин:

nh,

ЧА*

HQHjC

ОН ОН Аденозин

нуА*

он ОН

Гуанозин

nh2

ОН ОН

Уридин

W V7

ОН он Цитидин

Ниже представлены изображения полимерных цепей ДНК и РНК га-R^rUIr* - остатки пиримидиновых или пуриновых оснований.

о

V0

ho-'i

о.

У0

ho'l

°Xf

ho i

\\ oh ho*'i

Где R'.R'.R5. -

остатки пиримидиновых Q ^_ или пуриновых основании ^ ^o oh

ho'ji

% ,0

но-"|

ДНК

РНК

146

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

Для характеристики соотношений гетероциклических оснований в ДНК очень важны так называемые правила Чарграффа. т.к. обнаружение этих закономерностей оказалось весьма полезным лля установления пространственной структуры ДНК. Эти правила гласят:

1. Препараты ДНК из разных тканей одного вида организма имеют одинаковый нуклеотидный состав.

2. Нуклеотидный состав ДНК у данного вида не меняется с возрастом организма, не зависит от питания и изменений окружающей среды.

3. Нуклеотидный состав у различных видов различен.

4. Число адениновых остатков в основаниях цепи ДНК, независимо от организма, равно числу тиминовых остатков, а число гуани-новых — числу цитозиновых. Отсюда — число пиримидиновых оснований равно числу пуриновых оснований. Соответственно, количество 4-аминогрупп в основаниях цепи ДНК (адениловая и цитидиловая кислоты) равно количеству 4-оксогрупп (гуаниловая и тимидиловая кислоты).

Эти данные, наряду с информацией, полученной при рентгенострук-турном анализе, позволили заключить, что двойная спираль дезокси-рибонуклеиновой кислоты — это две цепи ДНК, закрученные в спираль вправо вокруг одной оси. Эти цепи антипараллельны — их межнуклеотидные фосфодиэфирные мостики направлены в разные стороны. На внешней стороне двойной спирали располагаются гидрофильные остовы цепей, состоящие из чередующихся остатков дезоксири-бозы и фосфатных групп, заряженных отрицательно. В то же время гидрофобные основания уложены стопкой внутри двойной спирали, их плоские молекулы находятся близко друг от друга и ориентированы перпендикулярно оси. Очень важно — и это прямо следует из правил Чарграффа, что основания одной цепи связаны с основаниями другой цепи (см. четвертое правило). Очевидно, антипараллельные цепи двойной спирали не являются идентичными ни по последовательности оснований, ни по нуклеотидному составу,, но они комплементарны ДРУГ Другу (компяементарность — взаимное соответствие, дополняющих друг друга структур). Всегда, если в одной цепи аденин — напротив него в другой цепи тимин, в одной гуанин, напротив — цитозин. Цепи, образующие двойную спираль — дуплекс удерживаются рядом не только за счет водородных связей, но и благодаря гидрофобным взаимодействиям, которые, как полагают, вносят основной вклад в поддержании активности двойной спирали. В ходе деления клетки цепи

1-3. Некоторые проблемы биохимии

147

двойной спирали разделяются и каждая из них становится матрицей, определяющей нуклеотидную последовательность новой комплементарной цепи. При этом образуется (с участием, так называемых реп-ликативных ферментов) дочерняя двойная спираль, полностью идентичная родительской. В процессе копирования участвуют ферменты. Ферментативные реакции образования новой ДНК идут только в присутствии 5'-трифосфатов всех четырех дезоксирибонуклеотидов, а ко-валентное связывание этих новых мононуклеотидов катализирует ДНК-полимераза. Процесс имеет место на матрице —другой молекуле ДНК. Некоторые вирусы, в частности, вероятно, онковирусы, имеющие РНК в качестве единственной нуклеиновой кислоты, содержат обратную транскриптазу— полимеразу, которая ответственна за синтез ДНК на матрице, которой является вирусная РНК. Понятно, что ингибирование этого фермента предотвращает размножение вируса и прекращает вирусную инфекцию.

Когда мы говорим об анаболических процессах, следует иметь в виду, что синтез углеводов, липидов, аминокислот, нуклеотидов — это только часть «синтетической работы», происходящей в организме. Важнейшей и необходимой составной частью всех организмов являются белки и именно ДНК, а затем РНК, являются обязательными инструментами создания белковых молекул. Процессы, протекающие при белковом синтезе являются в