ильности активность падает— это можно оценить, как результат быстрого накопления особо липофильных соединений в первом же лилофильном месте потерь и, соответственно, недостижения ими места действия. Из прежних гипотез, касающихся механизма действия ингаляционных средств, стоит упомянуть гидрат-ную гипотезу Л. Полинга и С. Миллера, согласно которой гидратация молекулы анестетика создает компактную структуру воды вокруг нее и эта структура затрудняет поступление ионов через мембраны и депот ляризацию мембран. Однако, впоследствии было показано, что наиболее сильные анестетики гидратируются в меньшей степени, чем менее активные и что корреляция активности со способностью к гидратации весьма приблизительная и хуже, чем с липофильностью. Упомянем, также, принцип Фергюссона, который связывает анестезирующую активность с химическим потенциалом, зависящим от отношения парциального давления паров анестетика в наркотической смеси к давлению его насыщенного пара. В настоящее время наиболее приемлемым является заключение, что общие анестетики просто легко сорбируются чувствительными областями и, тем самым, предотвращают открытие

//- /. Средства, действующие на центральную нервную систему^

155

ионных каналов, повышают порог возбудимости и блокируют распространение нервного импульса, не вызывая деполяризации нервного волокна. Наилучшим средством для ингаляционного наркоза в настоящее время является фторотана

F CI F—I—[—Н

F kr

Это соединение является сильным наркотическим средством, быстро (через 1-2 мин.) вызывающим наркоз, действующий еще 3-5 мин. пос-ие прекращения применения. Для усиления релаксации мышц исполь-|уют совместное введение миорелаксантов, например, днтилина. Применяют, также, другие фторсодержащие анестетики:

I ?' F F F Ч Н

И«0 Н H-1-O I 1 Н H-J-O-J-CF,

F CI F F С. F С'

Метоксифлуран Энфлуран Иэофлуран

Следует упомянуть также эфир для наркоза и закись азота (N,0)

Н-1.А.2. Средства для неингаляционного наркоза

К средствам неингаляционного (внутривенного) наркоза относятся, н первую очередь, -барбитураты* — тиопентал и гексенал. Эти соединения угнетают высшие отделы мозга (при большей концентрации могут "локировать центры продолговатого мозга и останавливать дыхание).

ONa

О Ме

NaS-^N-^O ' Тиопентал-натриЙ

Следует отметить, что тиопентал применяют для индукции обезболивающего действия фторотана — после внутривенной инъекции больной обычно засыпает за 15 сек. Существуют эмпирические правила, позволяющие оценить какую структуру следует создавать (в ряду барбитуратов) для увеличения скорости проявления эффекта: желательно до определенного предела увеличивать цепь углеродных радикалов и положении 5 (при слишком высокой липофильности возникает судорожный эффект, далее эффект исчезает вовсе), выгодна замена

156

Глава П. Избранные группы лекарственных препаратов

оксо-группы на тионную и введение одной метильной группы к пири-миднновому азоту. Существуют данные, что барбитураты способны адсорбироваться на рецепторах ГАМК. Однако, это не основное их действие. По своей активности они напоминают структурно неспецифичные депрессанты и их эффекты, вероятно, связаны с адсорбцией и закрытием ионных каналов.

Вообще говоря, по отношению к общим анестетикам должны действовать (независимо от того ингаляционные это или неингаляционные препараты) следующие жесткие требования: во-первых, наличие широкого интервала безопасности между дозой, вызывающей необходимую для хирургии степень расслабления мыщц, и дозой, воздействующей на дыхательный центр, и. во-вторых, не должно быть повреждений органов, таких как сердце, печень и т.д.; препараты не должны вызывать последействия (рвота) и оказывать раздражающего действия. Существенно, что поскольку барбитураты являются слабыми кислотами, после введения они дают большое количество неионизированных форм с высокой липофильностью и, соответственно, высокой способностью проникать через различные мембраны, в том числе и гемато-эниефалический барьер.

Из общих анестетиков других структур необходимо отметить кета-мин И мидазолам.

Кетам и к Мидазолам

11-1.Б. Снотворные средства

М.Д. Машковский указывает, что «идеальное снотворное средство должно обладать по крайней мере следующими свойствами:

1. Восстанавливать нормальный (физиологический) сон.

2. Быть эффективным и безопасным для различных групп больных.

3. Оказывать быстрый эффект-

4. Обеспечивать оптимальную длительность сна.

5. Не вызывать угнетения дыхания, нарушений памяти и других побочных эффектов.

//-/. Средства, действующие на центральную нервную систему

157

6. Не вызывать привыкания, физической и психологической зави с и мости».

В настоящее время такие «идеальные» снотворные еще не найдены. Из относительно новой группы снотворных следует выделить соединения, имеющие в своем составе бензо[1,4]диазепиновое кольцо, такие как нитразепам, флунитразепам, триазолам:

Нитраэепам Флунитразепам Триазолам

По основному механизму действия эти препараты имеют определенное сходство с бензодиазепиновыми транквилизаторами, т.е. действуют на рецепторы (бензодиазепиновые), локализованные вблизи от участков связывания ГАМК, при этом они увеличивают проницаемость нейрональных мембран для анионов клора и усиливают, индуцированную тормозным медиатором — ГАМК, стабилизацию электрического потенциала клетки, тем самым снижая её возбудимость. Если принять, что бензодиазепиновые рецепторы разделяются на подгруппы Б, и Б2, именно связывание с первой из них обуславливает снотворный эффект. Подчеркнем еще раз, что ГАМК яаляется основным тормозным медиатором в мозгу, контролирующим возбуждение многих направлений действия ЦНС путем взаимодействия с ГАМКД—¦ (подтип ГАМ К-рецепторов) ионными каналами для ионов клора. ГАМК-индуцированный ионный ток аллостерически регулируется в частности теми соединениями, которые способны связываться с бензодиазепиновыми рецепторами. Агонисты ГАМКА-рецепторов потенци ируют ток хлорид-ионов и уменьшают возбудимость нейронов, что дает возможность использовать их в качестве средств для лечения болезней, связанных с нарушениями сна.

Нужно сказать, что нитразепам не оказывает «чистого» снотворного действия, для него (в зависимости от дозы) характерны свойства бензодиазе пи новых транквилизаторов — транквилизирующее, анкси-олитическое (противотревожное), миорелаксантное (расслабляющее мышцы), прогивосудорожное и т.д. Однако, снотворный эффект яаляется доминирующим.

158

Глава //. Избранные группы лекарственных препаратов

К другим типам снотворных препаратов относятся барбитураты; которые, вообще говоря, были первыми снотворными средствами, применявшимися в медицине:

Барбитал (веронал) Этаминал-натрий Циклобарбитал

Эти препараты используются перорально и переносятся легче, чем общие анестетики. Имеется мнение, что барбитураты способны адсорбироваться на рецепторах ГАМК и напоминают по своему действию неспецифические депрессанты. Возможно их действие — это адсорбция и перекрытие ионных каналов.

П-