1.В. Противосудорожные средства

Среди известных противосудорожных (антиэпилептических) средств можно выделить препараты различных химических групп, имеющих между собой малое структурное сходство. Вследствие этого можно думать, что и механизмы биологического действия этих препаратов отличны друг от друга и во многом ещё не ясны.

Первая группа противоэпилептических препаратов —- это барбитураты и родственные соединения, среди которых отметим фенобарбитал, бензонал, гексамидин-

Фенобарбитал Бензонал Гексамидин

Фенобарбитал и по сей день (хотя впервые был применен в начале прошлого века) является одним из наиболее эффективных противоэпилептических средств. Он специфически подавляет высоковольтные, высокочастотные разряды, возникающие в мозге во время большого эпилептического припадка. Достаточно посмотреть на структуру бензонала, чтобы убедиться, что он может легко трансформироваться в фенобарбитал—для этого должно произойти 1-дсбензоилирование — процесс,

//-/. Средства, действующие на центральную нервную систему

159

легко протекающий в водных средах. Действительно, исследование фармакокинетики и метаболизма бензонала показало, что в организме он быстро метаболизируется, высвобождая фенобарбитал, который и оказывает противосудорожный эффект. Таким образом, бензонал является ничем иным, как пролекарством.

Высокоактивным соединением в отношении прот и во судорожно го действия является препарат дифенин — производное гидантоина, имеющий определенное структурное сходство с барбитуратами

Ph

HN-f-Ph

Дифенин

Этот препарат специфично ингибирует изменение проницаемости для натриевых катионов в центральной нервной системе — отсюда ограничение распространения судорожной активности Полагают, что дифенин, возможно, блокирует также высвобождение возбуждающих медиаторных аминокислот.

Некоторое сходство с гидантоинами можно усмотреть в структуре производных сукцинимида — этосуксимида и пуфемида, которые угнетают моторные центры коры большого мозга и повышают судорожный порог. .-^ОСНМег

u NH' 'О O^NH-^O Нг°

Этосуксимид Пуфемид

Значительное противосудорожное действие характерно для препарата карбамазепина (финлепсина) (обладающего также анальгетичес-ким действием и применяющегося в качестве психотропного препарата — при некоторых видах депрессии и в качестве антиманиакального средства при маниакально-депрессивном синдроме). ^

Нг.

Карбамазепин Клоназалам

16(1

Глава И. Избранные группы лекарственных препаратов

Механизм против о судорожно го действия карбамазепина, по-види мому, связан с блокадой Na'''-каналов мембран нервных клеток, снижением активности возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (глутаминовои и аспарагиновой) и, напротив, усилением тормозящих ГАМК-ергических процессов (обсуждение мед нагорных аминокислот см. 1-2.Ж).

Следует указать также на бенздиазепиновый препарат — клоназе-пам (напомним, бенздиазепиновые и ГАМК-рецепторы локализованы вблизи друг от друга). И, в заключение этого раздела укажем на препараты, действующие на процессы, связанные с тормозными и возбуждающими аминокислотными нсйромедиаторами.

Исходя из общих соображений, можно полагать, что возможны два подхода к поиску противосудорожных соединений. С одной стороны, стимуляция тормозных центральных ГАМК-ергических процессов должна приводить к снижению возбудимости постсинаптических мембран Следовательно, поиск агонистов ГАМК-рецепторов или блокаторов ГАМК-трансферазы (трансаминаза, см. 1-2.Ж) — основного фермента, инактивирующего ГАМК — перспективный путь воздействия на ГАМК-ергическую систему и, в частности, возможный путь к созданию эффективных противосудорожных средств. С другой стороны, возможен и иной подход — блокада высвобождения возбуждающих аминокислот (в основном глутаминовои и аспарагиновой), что может привести к аналогичному результату. Оба эти пути в какой-то мере уже реализованы. В первую очередь следует назвать вальпроат натрия — ингибитор ГАМК-трансферазы, применение которого приводит к стабилизации эндогенной ГАМК, повышению ее содержания в тканях мозга, снижению возбудимости и судорожной готовности моторных зон головного мозга.

Рг о

)—( Рг ONa

Вальпроат натрия

Вальпроат натрия является противоэпилептическим средством широкого спектра действия, применяется при разных видах эпилепсии— при различных формах генерализованных припадков— малых, больших и полиморфных. Уже указывалось, что сравнительно недавно синтезированы новые противоэпилептические препараты —¦ вигабатрин, являющийся ингибитором ГАМК-трансферазы и повышающий уровень ГАМК (а возможно и понижающий уровни глутамата и аспаратата) в мозге и габапентин —соединение действующее на ГАМК-рецепторы (т.к проникает через гематоэнцефалический барьер).

//-/ Средства, действующие на иентрыьную нервную систему 161

а

CHjCOOH -**CHa

CH2NH2 H2NT ^ СООН

Габапентин Вигабатрин Наконец, в настоящее время широкое применение находит в качестве противоэпилептического средства препарат ламотриджин, стабилизирующий пресинаптические нейрональные мембраны, блокирующий Na'''-каналы, с чем связано предотвращение высвобождения нозбуждаюших нейромедиаторных аминокислот.

CI

CI-

NH2

Ламотриджин

О каинатных. NMDA и АМРА рецепторах, на которые воздействует глутаминовая кислота уже упоминалось (см. 1-2 Ж).

П-1.Г Психотропные лекарственные средства

Н-1.Г.1. Нейролептика

Основные фармакологические особенности нейролептиков (больших транквилизаторов) связаны с их антипсихотической активностью, подавлением бреда, галлюцинаций, других патологических синдромов больных шизофренией. Важнейшая область применения — лечение шизофрении Известно, что нейролептики воздействуют на адренерги-ческие, дофаминергические, серотонинергические, ГАМК-ергические, холинергические нейромедиаторные процессы, действуют на нейропеп-гидные системы мозга. Сейчас полагают, что дофаминергическая система играет особую роль в действии нейролептиков. Есть данные, что накопление дофамина — одна из важных причин шизофрении С другой стороны установлено, что нейролептики блокируют дофаминовые рецепторы различных структур мозга. Понятно, что влияние на дофаминовые рецепторы не может не затрагивать и норадренергические системы, поскольку именно дофамин является предшественником в биосинтезе норадреналина. Из известных нейролептиков аминазин, ле-вомепромазин сильнее алия ют на норадренергические, а фторфеназин,

ft 3S39

162

Глава II. Избранные группы лекарственных препаратов

галоперидол, сульпирид — на дофаминергические рецепторы Итак, основные группы нейролептиков

1. Производные фенотиазина (приведен ряд примеров)

Этап в раз и н Трифтазин фторфеназин

Обращает на себя внимание, что экзоциклическая углеродная цепь всех нейролептиков содержит три метиленовых звена -2. Производные бутирофенона

Оказывают сильное блокирующее влияние на дофаминовые рецепторы, в отличие от многих фенотиазиновых препаратов оказывают седативное действие и обладают стимулирующим компонентом.

CI

Трифлуперидол

//-/. Средства, действующие на ц