ентральную нервную систему

163

3. Из разных нейролептиков отметим азалептин, сульпирид (укажем, при этом, что по новым данным азалептин обладает в 10 раз большим сродством к дофаминовым D4-, чем к D2-рецепторам).

Mle

Азалептин Сульпирид

П-1.Г.2. Транквилизаторы (аиксиалитики)

Обладают анксиолитическими (противотревожными), гипнотическими, миорелаксантными и противосудорожными эффектами. При этом наиболее важная функция этих препаратов — анксполитический эффект.

Бензодиаэепиновые транквилизаторы действуют на ГАМК-ергичес-кие системы, усиливают тормозной эффект ГАМК. Поскольку в клетках ЦНС обнаружены специальные бензодиаэепиновые рецепторы, находящиеся в тесной связи с ГАМК-рецепторами, бензодиазепииы яаляются экзогенными лигаидами этих рецептров. Наиболее эффективные транквилизаторы принадлежат к бензодиазепиновому ряду Некоторые примеры.

Сибазон (Диаэепам) Хлоэепид Ноэепам

феназепам

Медазепам

Гидаэепам

164

Глава II. Избранные группы лекарственных препаратов

Хотя структуры приведенных выше препаратов во многом сходны, выраженность того или другого физиологического эффекта, конечно, различна — диазепам, нозепам, феназепам проявляют отчетливое седа-тивное и даже снотворное действие (см.II-1Б — нитразепам, триазолам). Напротив, медазепам можно рассматривать как дневной транквилизатор, т.к. он обладает слабым седативным и снотворным эффектом. Выраженным успокаивающим действием обладает гидаэепам.

П-1.Г.З. Антидепрессанты

Началом применения лекарственных средств для лечения депрессий является открытие двух рядов соединений, проявивших высокую эффективность в этом отношении. Это — ипрониазид, являющийся представителем группы соединений, проявивших свойства ингибитора моноаминооксидазы (МАО), и имипрамин— представитель нового ряда, так называемых трициклических антидепрессантов.

Me

Ипрониазид

Моноаминооксидаза — специфический фермент, катализирующий окислительное дезаминирование моноаминов. Различают МАО тип А, для которой субстратами являются серотонин и норадреналин, и тип Б, ее субстраты — fi-фенилэтиламин и бенэиламин. Кроме того, оба типа МАО используют в качестве субстратов дофамин, тирамин и триптамин. Из сказанного следует, что МАО является одним из энзимов, поддерживающих баланс моноамиков, в том числе и нейромедиаторов, в организме, в частности, в ЦНС Ингибирование функций этого фермента не может не сказываться на изменении активности норадренергической, дофаминергической, серотонинергической синаптической передачи и накопление в мозге соответствующих нейромедиаторов яаляется одним из важнейших факторов в механизме антидепрессивного действия ингибиторов МАО. Если раньше полагали, что именно норадренергическая передача играет главную роль в механизме антидепрессивного действия, jo в настоящее время ясно, что большое значение имеют серотонинер-гические и другие нейромедиаторные процессы.

//- /. Средства, действующие на центральную нервную систему

165

Исследование антидепрессантов — ингибиторов МАО, типа ип-рониазида, выявило, однако, большое количество нежелательных побочных эффектов, что серьезно ограничивает их применение в ме дицинской практике. Указанные ингибиторы неизбирательны и необратимы, полностью разрушают МАО, прояаляют нейротоксичес-кое действие, расстройство гемодинамики, нарушают функции печени Особенно следует остановиться на так называемом «сырном эффекте» — это хороший пример того, как в организме все взаимосвязано » как необходима осторожность при использовании лекарственных средств, драматически воздействующих на жизненно важные процессы (в данном случае речь идет о блокаде необходимого для функций организма фермента — моноаминооксидазы). Необратимое ингибирование МАО приводит к накоплению в организме прессорного тнрамина (некоторые сорта сыра содержат тирамин), что имеет следствием развитие ги-пертензивных кризов. В настоящее время по указанным причинам большая часть необратимых и неизбирательных ингибиторов МАО исключена из номенклатуры, предназначенной для медицинского применения в качестве антидепрессантов. В определенной мере используется сейчас только нивламнд.

о

Большим достижением явилось открытие нового поколения антидепрессантов — обратимых ингибиторов МАО (в механизме действия которых сочетается ингибирование активности этого энзима и те особенности действия, которые характерны для трициклических антидепрессантов, например, торможение обратного нейронального захвата моноаминов), первым представителем которых явился пиразидол, нашедший широкое применение в медицинской практике. Другие препараты той же направленности приведены ниже:

Пиразидол Тетриндол И н казан

166

Глава И. Избранные группы лекарственных препаратов

у—О

n-' нн—[СНг)п

Вефол, п=3 Моклобемид, п=2

Суть активности большинства трициклических антидепрессантов (см.ниже) заключается в ингибировании обратного нейронального захвата нейромедиаторных аминов — норадреналина, дофамина, серо-тонина. что приводит к повышению их содержания в области синоптической шсли, но не исключает их инактивацию, например, моно-аминооксидазой. Такой подход представляется более физиологичным и надо сказать, что анти депрессанты трициклического строения заняли прочное место в медицинской практике.

Избирательность в торможении обратного захвата нейромедиаторов играет определенную роль в выраженности тех или иных биологических эффектов. Так, полагают, что торможение обратного нейронального захвата-норадреналина приводит в большей степени к повышению психомоторной активности, а серотонина — к тимолептическому эффекту (улучшение настроения). Поиск специфических мест связывания антидепрессантов проводили с помощью |3Н]-имипрамина и было показано, что он связывается с мембранами тканей мозга. Сейчас все чаще и чаще утверждается, что в комплексном действии антидепрессантов определенную роль играет также их влияние на холинергические рецепторы и гистаминергические системы мозга. Структуры наиболее важных трициклических антидепрессантов приведены ниже:

NHMe Дезипрамин

2 HCI НгО

Азафен

N

HCI

CF-.

NEtj Фгорациаин

NHMe Ma протилин

/А /. Средства, действующие на центрывную нервную систему

167

В последние годы создан ряд препаратов, обладающих свойством избирательности по отношению к обратному захвату серотонина:

Сертрапин Сиднофен

Из числа препаратов других групп отметим сиднофен — обратимый ингибитор МАО. который оказывает стимулирующее влияние на ЦНС. обладает антихолинергической активностью.

Общим свойством всех антидепрессантов является их способность оказывать тимолептический эффект (улучшение настроения и общего психического состояния). Конечно, структурные изменения создают различные оттенки в фармакологических эффектах. Так, имипрамин, дезимипрамин, инказан имеют стимулирующую составляющую, амит-риптилин, азафен, фторациэин и др. — седативную. Для мапротилина характерно сочетание антидепрессивного с анксиолитическим и седа-тивным эффектами, а пиразидол оказывает алияние не только на депрессивные симптомы, но и ока