зывает ноотропный эффект, улучшав когнитивные (познавательные) функции ЦНС.

Прежде чем закончить с обсуждением антидепрессантов, несколь ко слов о метаболизме имипрамина и азафена. Имипрамин в организ ме подвергается деметилированию (с образованием дезметилимипрами на -дезипрамина — более сильного антидепрессанта), а также процесса;* гидроксилирования и N-окисления.

Глава II. Избранные группы лекарственных препаратов

1. Гидроксилироаание по циклической СНг-групле 2. Окисление

3. Гидроксилирование по ароматическому ядру 4. Деметилирование

Азафен метаболизируется с образованием дезмегил- и деэдиметип-роизводных, причем последнее по активности не уступает азафену:

Н-1.Г.4. Ноотроаные препараты

Термин ноотропы происходит ог двух греческих слов — «ноо* — мышление и «тропос» -— направление. Ноотропные препараты — это весьма своеобразные лекарственные средства, не оказывающие отчетливого психотропного эффекта. Эти соединения — в первую очередь речь идет о препарате пирацетам — облегчают передачу информации между двумя полушариями головного мозга, улучшают процессы обучения, повышают сопротивление мозговых клеток гипоксии, улучшают энергетические процессы и кровоснабжение мозга.

Пирацетам

//-/. Средства, действующие на центральную нервную систему

169

Установлена эффективность пирацетама при различных формах церебральной гипоксии и травмах головного мозга, инсульте, нарушениях памяти и интеллекта, хроническом алкоголизме и различных интоксикациях. Препараты этого типа улучшают познавательные (когнитивные) функции. К числу основных гипотез, касающихся механизма действия ноотропов, относятся ГАМ К-ергические эффекты этих соединений, усиливающие действие тормозных процессов. Нельзя исключить также влияние ноотропов и на другие нейромедиаторные системы мозга: известно, что пирацетам усиливает синтез дофамина, способствует накоплению норадреналина в мозге, предполагается взаимодействие ноотропов с одним из подтипов глутаматных рецепторов. Под действием ноотропов увеличивается содержание ацетилхолина в синапсах, в некоторых случаях повышается содержание в мозге серотонина. Пирацетам неспецифически ускоряет нейрональный метаболизм, активируя ферменты обмена АТФ, активирует синтез РНК и белковый синтез. Исходя из того, что в организме, возможно, осуществляется взаимодействие пирацетама с теми же или близкими по строению структурами (рецепторами), которые ответственны за связывание ГАМК, рассмотрено сходство этих соединений в структурном отношении (часто высказываемое предположение, что активность пирацетама обусловлена его близостью к циклической форме ГАМК, имеет под собой мало оснований — пирацетам практически не метаболизируется, вероятность размыкания стабильного пятичленного лактамного цикла невелика). Электронные особенности обеих структур (с учетом цвиттер-ионной природы ГАМК) имеют определенное сходство.

ГАМК

Другими словами, в цепи атомов пирацетама на атоме азота концевой амидной группы локализован частичный положительный заряд, а на лактамном атоме кислорода — частичный отрицательный; эти заряды занимают области, близкие по своему расположению к местам локализации положительного и отрицательного зарядов в ГАМК. Понятно, однако, что в ГАМ К речь идет о целочисленных зарядах и казалось целесообразным сделать попытку так модифицировать молекулу пирацетама. чтобы эти частичные заряды увеличить. Ввиду того, что атом

170

Глава II Избранные группы лекарственных препаратов

серы лучше удерживает отрицательный заряд, чем атом кислорода, был синтезирован дитиопирацетам, в котором в нужных местах локализо ваны большие положительный и отрицательный заряды

В результате было получено высокоактивное соединение — дитиопирацетам, обладающее существенно большим потенциалом, как биологически активное вещество, чем пирацетам. Дитиопирацетам вдвое ускоряет (в дозе 250 мг/кг) процесс выработки и закрепления условного рефлекса, оказывает положительное алияние на выполнение выработанного условного рефлекса избегания, уменьшая латентный период более чем вдвое по сравнению с контролем (пирацетам делает это в дозе 1000 мг/кг) Дитиопирацетам оказывает положительное влияние на процессы консолидации памяти в дозах в 4-5 раз меньше, чем пирацетам. Он удлиняет латентный период возникновения судорог при применении тиосемикарбазида на 25-30% и увеличивает период до наступления гибели на 45-50% по сравнению с контролем (пирацетам даже при увеличенных вчетверо дозах дает цифры 10 и 17%, соответственно). В дозе 100 мг/кг дитиопирацетам увеличивает продолжительность жизни мышей при острой гипоксической гипоксия в 2 раза (пирацетам делает это в дозе 2000 мг/кг), при гипобарической гипоксии он в 3-4 раза эффективнее пирацетама, эффективен и при асфиксичес-кой гипоксии. К сожалению, это действительно весьма перспективное ноотропное средство с особо выраженным антигипоксическими эффек-тами не вошло в практику из-за побочного тератогенного действия. Однако, теоретическая значимость этих работ, связанная со структурным подходом к действию ноотропов, по-видимому, достаточно существенна и открывает новые подходы к синтезу новых эффективных ноотропных препаратов

Недавно была высказана гипотеза, что пирацетам — синтетический аналог эндогенного пептидного лиганда — на сегодняшний день еще достоверно неизвестного и относительно слабые эффекты пирацетама связаны с неподходящей ориентацией остатка глицина.'Перенос этого остатка из цикла в положение 5 привел к соединению с увеличенной мнестической активностью.

II-1. Средства, действующие на центральную нервную систему

171

О

JL.NH H2N —

О

Был синтезирован также:

Здесь концевой фрагмент соответствует N-концевому фрагменту главного метаболита вазопрессина — пептиду более активному по алиянию на память, чем сам вазопрессин (пептид памяти).

В результате этих исследований была выдвинута обоснованная ги лотеза «о рецепторном пептидергическом механизме действия пираце тама, основанная на нормализующем характере его действия, модуля торном взаимодействии с медиаторными системами, куполообразной дозовой зависимости, наличии антагонизма со структурно близким цетиловым эфиром пролина и на рецепторном механизме действия его пептидных аналогов». Предложены кандидаты на роль эндогенных прототипов пирацетама — циклонейропептид циклопролил-глицин и основной метаболит вазопрессина:

Н-Г^ув-ОН

patW\Bp-Cys-Pro-Arg-Gly-NH;

Итак, в настоящее время идут активные исследования ноотропов, механизма их действия, поиска новых ноотропных средств. Из применяемых в практике ноотропных средств (кроме пирацетама) следует отметить анирацетам и оксирацетам и натрия оксибутират, который обладает также свойствами неингаляционного наркотического средства Ниже дан перечень ноотропных препаратов, применяемых наряду с

Vй-

о

Оксирацетам

пирацетамом.

Анирацетам

VI__Гяава U Избранные группы лекарственных препаратов

Пир иди топ Ацефен Ноотропные препараты в настоящее время широко применяются в гериатрической и педиатрической практике. В частности, в г