пирамидной системе мозга. При паркинсонизме снижается функциональная активность дофамина — главного передатчика нервного возбуждения в подкорковых образованиях, при этом заметно возрастает холинергическая активность. Отсюда, возможны два способа купирования симптомов паркинсонизма. Первый — снижение активности холинергической системы, т.е. применение ан-тихолинергических веществ, при этом достигается снижение дисбаланса холинергических и дофаминергических процессов. Другой путь— применение соединений стимулирующих функции дофаминергических систем мозга. Соответственно современные антипаркинсонические средства делятся на две группы — холинолитические препараты и препараты, обладающие дофаминергической активностью. Имеется указание, что препарат динезин, эффективный при паркинсонизме являет-

[1-1. Средства, действующие на центральную нервную систему

177

ся атропиноподобным спазмолитиком, который противодействует мус-кариноподобным эффектам ацетилхолина в периферической нервной системе, но не противодействует никотиноподобным.

но О не, ° "

Цикл о до л Тропацин

По холинолитическому действию динеэин слабее, чем циклодол и тропацин. Циклодол в настоящее время один из важнейших (если не самый важный) холинолитик, использующийся при лечении болезни Паркинсона. Тропацин по структуре и фармакологическим свойствам во многом сходен с атропином, он уменьшает возбудимость периферических м-холинорецепторов, алияет (и здесь сильнее атропина) на центральные холинорецепторы. Является эффективным холинолитическим средством для лечения болезни Паркинсона.

При обсуждении противопаркинсонических дофаминергических препаратов прежде всего следует упомянуть об L-ДОФА — леводофа (структуру и краткое обсуждение см. 1-2.Г). Уже указывалось, что L-ДОФА образуется в организме из L-тирозина, а сама является предшественником в биосинтезе дофамина. В связи с тем, что в мозге при паркинсонизме снижается количество дофамина, доставка его экзогенным путем кажется целесообразной. Однако, использовать для этой цели сам дофамин невозможно — он не проникает через гематоэнце-фамический барьер, а вот применить L-ДОФА, которая этот барьер преодолевает с помощью активного транспорта, можно, т.к. она после проникновения в ЦНС подвергается энзиматическому декарбоксн-лированию с образованием дофамина, который пополняет его запасы в базальных ганглиях, стимулирует дофаминовые рецепторы, что обуславливает лечебный эффект при паркинсонизме. Серьезным недостатком применения L-ДОФА является периферическое декарбоксилиро-вание, приводящее к дофамину на периферии — соответственно, он не может проникнуть в мозг. Это приводит к значительной «потере» препарата и выраженным побочным эффектам. Отсюда возникла идея применения L-ДОФА совместно с ингибиторами периферического де-карбоксилирования: Так был найден и широко применяется препарат наком — сочетанный препарат L-ДОФА и карбидофа (ингибитор периферических декарбоксилаз).

178

Глава II. Избранные группы лекарственных препаратов

NH, НО. ,NHNH

, „ СООН ^-6> СООН

но — но^^^

L-ДОФА Карбидофа На ком

С аналогичной целью L-ДОФА используется совместно с другим ингибитором — бенсеразидом (этот комбинированный препарат называется мадопар). NH

и

инын- ^ -°Н

нет >-^>)Н " HCI он

Бенсеразид

Другой препарат, стимулирующий высвобождение дофамина из нейрональных депо — мидантан (сначала был рекомендован как противовирусное средство). Этот препарат также повышает чувствительность дофаминовых рецепторов к медиатору — это обеспечивает даже при недостатке дофамина определенный уровень нормализации нейрофизиологических процессов.

NHj HCI

Мидантан

Следует также указать на еще один адамантановый препарат — глу-дантан. наличие в котором глюкуронидного радикала снижает его токсичность по сравнению с мидантаном и облегчает проникновение через гематоэнцефалический барьер

ООН

он Глудантан

И, наконец, ингибитор моноаминооксидазы Б (в мозге преобладает именно МАО типа Б и блокада этого фермента приводит к повышению в тканях мозга медиаторных моноаминов и, в частности, дофамина в полосатом теле) — селегилин

//- / Средства, действующие на центральную нервную систему

179

Ме

Селегилин

Селегилин рекомендуется применять совместно с L-ДОФА — при зтом сокращается время наступления её эффекта и увеличивается продолжительность действия

II-1.E. Анальгезирующне и противовоспалительные препараты

По определению М.Д. Машковского «под анальгетическими (аналь-гезирующими) веществами подразумеваются средства, доминирующим эффектом которых является анальгезия, наступающая в результате ре-зорбтивного действия и не сопровождающаяся в терапевтических дозах выключением сознания и выраженным нарушением двигательных функций». Анальгетики делят на две основные группы:

а) Наркотические анальгетики — морфин и близкие к нему алкалоиды (опиаты) и синтетические соединения, обладающие подобными свойствами (опиоиды).

б) Ненаркотические анальгетики, включая нестероидные противовоспалительные препараты

Первая группа соединений характеризуется сильной анальгезиру-ющеи активностью, позволяющей использовать их в экстраординарных случаях, нуждающихся в быстром и эффективном обезболивании (хирургическое вмешательство, ранения, тяжелые травмы, злокачественные новообразования, сопровождающиеся выраженным болевым синдромом). Другой характеристикой соединений этого типа является влияние на ЦНС, выражающееся в эйфории и, в конечном итоге, появлении физической и психической зависимости (наркомании), что ограничивает их длительное применение. Понятно, что развитие синдрома физической зависимости приводит к тяжелым последствиям (в частности, синдрому абстиненции) при прекращении введения препарата. Еще одна особенность — наличие специфических антагонистов, способных снять как анальгетическое действие, так и токсические явления, связанные с приемом этих препаратов.

Механизм действия наркотических анальгетиков в той степени, в которой это позволяют современные представления об опиатных рецепторах, нейропептидах — энкефалинах и эндорфинах, обсужден выше (см 1-2-Ж). Здесь следует отметить, что в малых дозах, недостаточных

ISO

Глава If Избранные группы лекарственных препаратов

для того, чтобы вызвать сон, морфин вызывает эйфорию (чувство благополучия и освобождения от тревог) и освобождение от болей — анальгезию Молекулу морфина множество раз модифицировали — при этом удавалось получать соединения со значительно большей анальгети-ческой активностью К сожалению, повышение активности всегда сопровождалось повышением токсичности, способности вызывать пристрастие, сокращением продолжительности эффекта и другими нежелательными явления В таблице приведены некоторые данные по активности «модифицированных морфинов»:

Формула R R' Активность

%х НО ОН 100 (морфин)

СН, ОН 10 (кодеин)

С,Н,0 ОН 10 (пионин)

НО оси, 160 (гетерокодсин)

НО ососн3 400 (а-ацетилморфин)

СН,ОСО ососн, )80(лиаморфин, героин)

Формула Активнос