ть

О | R' | Y~ чу*''тч",'СНз R '= Н, R' = Н, R = Н 500 (диалудид)

R'= R' = Н, R = CHj 55 (дикодид)

R' = H. R' = OH,R=H 56 (тс коли н)

R = CH,, R' = H, R = H 1100 (метопон)

В лечебной практике, кроме морфина, применяют кодеин, налор-фин, пентазоцин.

Кодеин Налорфин Пентазоцин

II-I. Средства, действующие на центральную нервную систему 181

Кодеин обладает значительно меньшими анальгетическими свойствами, чем морфин (W0 см. таблицу выше), но, зачастую, достаточными, чтобы помочь при болях. Кроме того, кодеин оказывает угнетающее действие на кашлевой центр, тем самым снижая частоту кашля Кодеин, как и морфин (хотя и в меньшей степени), вызывает пристрастие — отсюда для его применения те же ограничения, что и для других наркотических анальгетиков. Как и для любых препаратов, характер связывания опийных анальгетиков с рецепторами существенно зависит от структурных особенностей конкретных соединений. Так, полные агонисты рецепторов — это морфин, промедол (формулу см. 1-2.Ж) Истинным антагонистом опиатных рецепторов является налоксон — он блокирует связывание агонистов с этими рецепторами и способен вытеснять их, нарушая их рецепторное взаимодействие.

HCI

Налоксон

Благодаря этому свойству, налоксон может использоваться при интоксикации, вызванной наркотическими анальгетиками. Есть, также, препараты, обладающие «смешанной» активностью, давая, в зависимости, от типа рецептора, агонистический или антагонистический эффекты. Это — налорфин, пентазоцин (см. выше). Так, налорфин, вследствие агонистического эффекта, оказывает анальгетический эффект, правда слабее, чем морфин. Сдругой стороны, налорфин ослабляет угнетение дыхания и снижение АД, вызванное морфином. Уже описывалось действие промедола, который действует на ЦНС подобно морфину, вызывая сильный анальгезирующий эффект. К этому же ряду соединений (и структурно, и по фармакологическим свойствам близок препарат про-сидол, в меньшей степени — фентанил и трамадол — формулу последнего см. 1-2 Ж).

Просидел

Фентанил

182

Глава II. Избранные группы лекарственных препаратов

К этим препаратам (также как к морфину и промедолу) могут развиваться привыкание и болезненное пристрастие

В повседневной медицинской практике значительное применение находят ненаркотические анальгетики, относящиеся к производным пиразола и л-аминофенола. Обычно эти препараты оказывают не только обезболивающий эффект, но жаропонижающий, т.е. являются ещё и антипиретиками. В последнее время установлено, что применение амидопирина и фенацитина (если это применение длительно) вызывает целый ряд нежелательных побочных эффектов, вплоть до канцерогенного влияния амидопирина и нефротоксического действия фенацетина, что привело к ограничению использования этих препаратов

Ме

Ме^ Ме^ ,NMe, ,, '

I I Me

Ph Ph J.

Ph

Антипирин Амидопирин Анальгин

ЕЮ—<^^— NHCOMe НО—NHCOMe

Фенацетин Парацетамол Парацетамол является основным метаболитом фенацетина, дезал-килирование в организме протекает весьма быстро, можно думать, что обезболивающий эффект фенацетина вызван именно этим обстоятельством, т.е. фенацетин является пролекарством, а истинное лекарство

— это парацетамол. Парацетамол не обладает противовоспалительной активностью и широко применяется именно как болеутоляющее средство. В его анальгетическом эффекте имеется центральный компонент

— снижается уровень простагландинов в структурах головного мозга, угнетается поступление болевых импульсов по восходящим путям спинного мозга, несколько увеличивается концентрация эндорфинов. Анальгин обладает анальгезирующим, противовоспалительным и жаролони-жающим действием, его эффект развивается быстро, в отличие от амидопирина, он не обладает «судорожным» действием, может назначаться и перорально, и внутримышечно, и внутривенно. Однако — и это свойственно для всех производных пиразолона — анальгин угнетает кроветворение, в этой связи сейчас все чаше в качестве жаропонижающего средства используют парацетамол, причем применяется его комбинация с ацетилсалициловой кислотой — в этом случае

//- /. Средства, действующие на иентральную нервную систему

183

усиливается и жаропонижающий и болеутоляющий эффект и, что очень важно, парацетамол защищает слизистую желудка от раздражающего действия ацетилсалициловой кислоты.

Переходя к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), в первую очередь следует рассмотреть салицилаты — первые препараты, для которых была обнаружена противовоспалительная активность и которые не потеряли свое значение и в настоящее время. Очень многие лечебные свойства салицилатов были найдены ещё в конце прошлого века и хотя с тех пор получено много информации об их механизме действия, не все вопросы решены и на сегодняшний день.

СООН ОСОМе

Ацетилсалициловая кислота(аспирин)

Ацетилсалициловая кислота — препарат, оказывающий противовоспалительный, жаропонижающий и болеутоляющий (анальгетический) эффекты, который широко применяется при лихорадочных состояниях, головной боли, а также в качестве противоревматического средства Противовоспалительная активность ацетилсалициловой кислоты вызвана влиянием на процессы, протекающие в очаге воспаления, а именно снижением проницаемости капилляров и снижением активности гиа-лурокиназы — фермента, расщепляющего гликозидные связи, и инги-бированием энергетического обеспечения путем торможения образования аденозинтрифосфата. Важную роль в этом отношении имеет ингибирование синтеза простагландинов, свойственное для НПВП. Анальгезирующий эффект связан с действием на центры болевой чувствительности, а также способностью снижать вызывающее боль (аль-гогенное) действие брадикинина (см. 1-2,Е). С влиянием на биосинтез, метаболизм и высвобождение простагландинов связаны различные (положительные и негативные) эффекты ацетилсалициловой кислоты Так, именно с этим связана антиагрегационная активность этого препарата — способность ингибировать агрегацию тромбоцитов, что находит широкое применение для предотвращения различных тромбозов — послеоперационных, тромбофлебитов, нарушениях мозгового кровообращения, образования тромбов при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда. С другой стороны, торможение синтеза простагландинов приводит к целому ряду осложнений, важнейшим из которых является повышение кислотности желудочного сока, нарушение

184

Глава II. Избранные группы лекарственных препаратов

кровоснабжения слизистой, возникновение диспепсических расстройств, желудочных кровотечений, провокации эрозивно-язвенных процессов (ульцерогенное действие). Поскольку такой риск существует не только для ацетилсалициловой кислоты, но и для других нестсроидных противовоспалительных средств, которые будут рассматриваться ниже, целесообразно кратко осветить некоторые данные, связанные с биосинтезом и ролью простагландинов в живом организме.

Простагландины — вторичные мессенджеры (нейропередатчики), преобразующие информацию гормонов или нейромедиаторов в соответствующий физиологический ответ. Обычно они действуют сильно