сновном, как средство предупреждающее и устраняющее атонию мочевого пузыря, при атонии желудочно-кишечного тракта. В офтальмологической практике — для сужения зрачка и снижения внутриглазного давления при глаукоме.

Для этих же целей в офтальмологической практике широко применяется пилокарпин, который показан также при атрофии глазного нерва, кровоизлияниях в стекловидное тело и некоторых других глазных заболеваниях.

II-2.A-2. Ингибиторы холинэстеразы

Усиление действия ацетилхолина, накопление его в органах и тканях, соответственно, увеличение холиномиметической активности может быть достигнуто путем блокирования основного фермента, разрушающего ацетилхолин в организме — ацетил холинэстеразы. Информация об этом ферменте уже обсуждена ранее (см. 1-2.Ж). Здесь следует подчеркнуть, что ингибирование этого фермента может быть как обратимым, если образующиеся связи между ингибитором и ферментом являются достаточно слабыми (взаимодействие между диполями, силы Ван-дер-Ваальса, водородные связи), так и необратимым, если оно связано с образованием ковалентных связей.

К числу обратцмых ингибиторов относятся, в первую очередь, физостигмин (см. 1-2.Е), применяющийся, главным образом, в глазной практике для сужения зрачка и понижения'внутриглазного давления при глаукоме (более сильный эффект, чем у пилокарпина). В последнее время сделан ряд попыток использовать физостигмин для улучшения состояния при болезни Альцгеймера (старческое слабоумие). Снижение при этой болезни содержания в коре головного мозга фермента

11-2. Средства, действующие на периферические нейромедиаторные процессы 193

холинацетилтрансферазы, участвующего в биосинтезе ацетилхолина, и связанное с этим нарушение холинергической иннервации, приводит к мысли, что применение для этой цели препаратов, обладающих по тому или иному механизму, элементами холиномиметической активности, может привести к улучшению состояния больных. Однако, достаточно стойкого эффекта в этом отношении физостигмин не оказывает По фармакологическим свойствам близок к физостигмину другой обратимый ингибитор холинэстеразы — галантамин.

Галантамин Пиридостигмина бромид

Синтетическим антихолинэстеразным препаратом, также обладающим сильной обратимой антихолиноэстеразной активностью является прозерин (см, I-2.E). Укажем также на пиридостигмина бромид И про-зерин, и пиридостигмина бромид являются четвертичными солями, что придает им определенное сходство в свойствах с ацетилхолином. Используют все эти препараты при ослаблении нервно-мышечной про-иодимости, например, при парезе кишечника и мочевого пузыря, в офтвльмологии и при необходимости снять действие «недеполяризую-щих» мышечных релаксантов типа тубокурарина.

Вернемся еще раз к проблеме болезни Альцгеймера. Относительно недавно такие антихолинэстеразные препараты, как такрин и амиридин нашли применение при лечении этой болезни. Болезнь Альцгеймера включает снижение рецепторной активности мускариновых м2 и никотиновых рецепторов. С повреждением холинергической системы связана сниженная при этой болезни активность ацетилхолинтрансферазы, высокий уровень обратного захвата ацетилхолина — все это приводит к ослаблению когнитивных функций. Более того, в настоящее время на моделях показано участие ацетилхолина в функциях познания и обучаемости. Помимо амиридина и такрина, другой, недавно внедренный в медицинскую практику, ингибитор холинэстеразы — донепезил, также проявляет положительный эффект при болезни Альцгеймера

Следует отметить, что есть данные показывающие что важную роль играет не только антихолинэстеразное действие, но и непосредственная стимуляция холинэргической проводимости, вызванная влиянием препаратов на калиевые мембранные каналы.

П 1839

194

Глава II Избранные группы лекарственных препаратов

Такрин Амиридин Донепезип

Эти препараты используют при старческих деменииях, правда, пока, в основном, как вспомогательные средства.

Другой подход, использующийся совсем недавно для той же пели — направленный синтез соединений, способных увеличивать вызываемое калием высвобождение ацетилхолина

Первым представителем препаратов этого типа является лино-пирдин.

Линотшрдин

Наконец несколько слов о необратимых ингибиторах холинэстера-зы -— в качестве примера приведен препарат армии.

Дрмин

Действие этого и аналогичных препаратов подобно действию физо-'стигмина, прозерина и др., но значительно сильнее и продолжительнее. Армии применяется в качестве антиглаукоматозного лекарственного средства. Как видно из структуры армии является фосфорорганическим соединением, способным блокировать холинэстеразу необратимо за счет образования ковалентных связей — фосфорилирования фермента. Образование прочных соединений приводит к необходимости создания фармакологических средств эффективных при отравлениях ацетилхоли-нэстеразными фосфорорганнческими ядами. Здесь следует указать на ряд препаратов, (например, фрсфакол и пирофос), которые в настоящее время не употребляются, т.к. вызывают сильный и длительный миоз — сужение зрачка. Следует сказать, что многие инсектициды и многие виды химического оружия (табун, зарин, зоман), представляют из себя фосфорорганическис вещества, являющиеся сильными необратимыми ингибиторами холинэстеразы.

11-2. Средства, действующие на периферические нейромедиаторные процессы 195

EtO OEI о=р—P~S ЕЮ OEI Пирофос

Фосфорорганические соединения имитируют реакцию ацетилхолина с холинэстеразой — они фоефорилируют гидроксил серина фермента (подобно тому как ацетилхолин ацетилирует этот гидроксил), но дефос-форилирование— процесс чрезвычайно медленный, порой же реакция является практически необратимой, (в отличие от дезацштирования, когда речь идет о продукте взаимодействия фермента с ацетилхолин ом) Отсюда, в терапии отравлений фосфорорганнческими соединениями потребовались препараты, способные «отобрать» у фермента фосфорсодержащий фрагмент, т.е. обеспечить быстрое и необратимое дефос-форилирование.

Такие вещества названы реактиваторами холинэстеразы, понятно, что они должны обладать достаточно высокой нуклеофильностью, чтобы реакция трансфосфорилирования оказалась энергетически выгодной. К числу известных реактиваторов холинэстеразы относятся препараты дицироксим, аллоксим, изонитрозин. Наиболее характерно действие дицироксима — реактиватора, который применяют в комбинации с хо-линолитиками (атропин, апрофен — см ниже) при отравлении фосфорорганнческими соединениями.

Дипироксим Аллоксим Изонитрозин

Торможение (или блокирование) холинэстеразы фосфатами может быть представлено следующей схемой:

9 or S OR f

He * i-or' Tor -R'oh д

OR or О

HE — фермент, r = влкил. r' = арил Реактивация в этом случае выглядит так:

OR OR

Е—Р-О * NuOH -- НЕ + No—0=Р-0

OR OR NUOH— реактиватор фермента

JOTS

Фосфакол

196

Глава II Избранные группы лекарственных препаратов

Однако, в настоящее время, появился и другой взгляд на проблему, связывающий процесс реактивации холинэстеразы с ролью другого фермента — растворимой гуанилатциклазы. Согласно этой гип