отезе реактивация холинэстеразы во многом может быть обусловлена активацией гунилатииклазы оксидом азота (N0). Активация гуанилатциклазы приводит к накоплению цГМФ, который активирует соответствующие протеинкиназы, а также Са21" — АТФазу, способствует дефосфорилированию легких цепей миозина и высвобождению Са2* из мышечных волокон — отсюда вазодилатация. Как видно, один из важных участков действия цГМФ — дефосфорилирование, что, в сущности говоря, и требуется для осуществления реактиваторной функции по отношению к холинэстеразе, «отравленной» фосфорорганическими соединениями Следует отметить, что одним из первых (недостаточно сильных) реактиваторов явился гидроксиламин Если посмотреть на структуры приведенных выше и наиболее эффективных реактиваторов — все они содержат оксимную группировку В то же время недавно было установлено, что при окислении оксимов (см. I-2 3) образуется оксид азота. При этом показано, что гидроксиламин, дипироксим и другие пиридин-оксимы являются донорами оксида азота (в окислительных условиях) и заметно активируют растворимую гуанилатциклаэу.

NHjOH

Гидроксиламин Пироксим 2-ПДМ 4-ПАМ

(1 -метил-2-пиридиний- (1 -метип-альдоксим иодид) 4-пиридиний-альдоксим иодид)

Отсюда, и исходя из известных литературных данных о способности вышеуказанных соединении выступать в качестве реактиваторов холинэстеразы, был сделан вывод о том, что в процессе реактивации блокированного фермента на клеточном уровне может принимать участие активация гуанилатциклазы В основе этого участия — N0 зависимая активация гуанилатциклазы и накопление цГМФ. Отсюда возможная двойная функция реактиваторов — нуклеофильная атака на ингибиро-вакную холинэстсразу (фосфорилироваиную по гидроксилу серина в активном центре) и активация гуанилатциклазы, накопление цГМФ и

И 2 Средство, действующие на периферические нейромедиаторные процессы 197

дефосфорилирование «отравленного» фермента. Можно полагать, что изыскание новых, более мощных доноров оксида азота может явиться основой для создания эффективных реактиваторов холиэстеразы.

II-2.A.3. Антихолинэргические средства, блокирующие преимущественно периферические холинореактивные системы

Многочисленные соединения, обладающие холи политической активностью, находят широкое применение в медицинской практике в связи со значительной распространенностью заболеваний, связанных с повышением активности парасимпатической нервной системы (спазмы органов желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, бронхиальной мускулатуры)

Суммируя действие лекарств на периферическую нервную систему, можно (с учетом того, какие рецепторы подвергаются воздействию) представить следующую таблицу:

Синапсы Природный медиатор Мимстик Блокатор

Нервно-мышсч ное соединение — мыпша Ацетилхолин Никотин Тубокурарин

Ганглионарные (симпатический и парас импатический) Ацетилхолин Никотин Бензогексоний

Постганглионарн ые нервные окончания (парасимпатические) Ацетилхолин Мускарин Атропин

П оспа нглионарные нервные окончания (симпатические) Норадреналин Мезатон Анаприлин

Коль скоро речь идет о холинолитиках, необходимо рассматривать вопрос о том на какие, мускариновые или никотиновые (большое количество неизбирательных препаратов, воздействуют на оба типа рецепторов,) рецепторы действуют преимущественно те или иные препараты В целом можно отметить особую важность м-блокирующего действия (м-холинорецепторы преимущественно блокируют атропин, скополамин, платифиллин — алкалоиды и синтетические холиноли-тики — метацин, тровентол, атровент, пирениепин; м- и н-холиноли-тическое действие оказывают спазмолитин и апрофен), в плане использования в медицинской практике. При этом необходимо указать,

198

Глава II. Избранные группы лекарственных препаратов

что в тех случаях, когда речь идет о четвертичных аммониевых соединениях, говорят только о периферических эффектах, т.к. гематоэнце-фалический барьер закрывает им доступ в мозг. Снятие м-холинобло-каторами возбуждения парасимпатической нервной системы, т.е. ослабление или предотвращение взаимодействия с ними ацетилхолина, приводит к многочисленным положительным и побочным эффектам

N [

\_/

Пиренцепин Спазмолитин{R= Н)

(Гастроцепин! Апрофен (R = СНЭ)

Эти эффекты могут быть суммированы, как расширение зрачка, повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации, подавление секреторной активности желез внешней секреции (слюнных, потовых,

II-2 Средства, действующие на периферические нейромедиаторные процессы 199

бронхиальных, желудочных и т.д.), тахикардия (учащение пульса), спазмолитическое действие, возбуждение центральной нервной системы (для препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер). В соответствии с этими эффектами, м-холиноблокаторы применяются при спазме гладкой мускулатуры кишечника, печеночных и почечных коликах (атропин, платифиллин, метацин), при бронхиальной астме (тровентол, атровент, иногда метацин, который сильнее атропина расслабляет гладкую мускулатуру бронхов), при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при снижении секреции желез желудка и кишечника. Здесь применяют атропин, платифиллин и метацин —-для последнего наблюдается меньше побочных эффектов, особенно центральных, т.к. это четвертичная соль. Следует отметить, что в настоящее время различают целый ряд подтипов мускариновых рецепторов и препарат пиренцепин является избирательным мгблокатором интраму-ральных ганглиев желудка и снижает секрецию соляной кислоты и пеп-синогена. Этот эффект и одновременно стимуляция желудочного сли-зеобразования повышает противоязвенную активность пиренцепина. ч-Холиноблокаторы применяют также в анестезионной практике (атропин, скополамин), и в офтальмологии (для расширения зрачка — мидриаза) — здесь, в основном, атропин Их используют также при вестибулярных расстройствах (головокружение, нарушение равновесия), синдроме Меньера, морской и воздушной болезни (скополамин), в стоматологии — при оперативном вмешательстве для снижения секреции (.дюнных желез.

Как видно из приведенных выше структур, алкалоиды атропин и скополамин, так же как и все синтетические препараты (тровентол, атровент) являются сложными эфирами. Только пиренцепин принципиально отличается по структуре от остальных соединений. И, действительно, этот препарат — представитель новой группы антихоли-нергических-средств — специфический блокатор м,-холинорецепторов. Действие пиренцепина на желудочную секрецию — включение стимулирующего влияния блуждающего нерва Препарат быстро уменьшает общую активность желудочного сока. Применяют его для лечения острых и хронических язв желудка и двенадцатиперстной кишки, гастритов с повышенной кислотностью желудочного сока и язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, связанных с применением нсстероидных противовоспалительных средств (см. Н-1.Е).

Само собой разумеется, что после рассмотрения м-холиноблокато-ров необходимо обсудить средства, блокирующие н-холинорецептры.

200

Глава II. Избранные группы лекарственных препаратов