.Б.1. Антигипертензивные средства, влияющие на сосудодвигательные центры головного мозга

Это в первую очередь клонидин (клофелин), являющийся стимулятором а2-адренорецепторов (подробности механизма действия клони-дина см. 1-2 Ж)

Тот же механизм характерен для метилдофа (см. 1-2 Ж) и гуанфа-цина. Другой — для урапидила, который проявляет эффект за счет уменьшения потока центральных симпатических сосудосуживающих импульсов и частично за счет периферического а гадре неблокирующего действия

Гуанфацин Ура п иди л

Все эти препараты являются антигипертенэивными средствами, применяющимися при различных формах гипертонической болезни, купирования гипертонических кризов.

Уже обуждалось (см. 1-2.Ж), что и клонидин (клофелин), и гуанфацин являются стимуляторами сн-адренорецепторов сосудодвигательных центров, уменьшают поток симпатических импульсов из центральной нервной системы, снижают высвобождение медиатора — норадреналина из нервных окончаний, что, в конечном итоге, приводит к гипотензивному эффекту. Рассмотрение структур гуанфацина,и клонидина показывает, что оба эти препарата содержат в своем составе гуанидиновый фрагмент и, таким образом, могут явиться субстратами для окислительных ферментов — NO-синтаэ (см. 1-2.3). Действительно с использованием полярографии, было показано, что при окислении эти соединения способны отщеплять оксид азота — при этом активность

230

Глава II Избранные группы лекарственных препаратов

гуанфаиина, как NO-донора, выше чем L-аргинина (основного источника N0 в организме), а клонидина, имеющего Циклический гуаннди-новый фрагмент — несколько ниже. Установлено, также, что гуанфа-цин, и клонидин вызывают зависимую от концентрации препарата активацию фермента — растворимой гуанилатциклазы, фермента, который активируется в живом организме выделяющимся оксидом азота, что приводит к возрастанию количества вторичного мессенджера — цГМФ. Было предположено, что окисление гуанфаиина, имеющего «открытый"- гуанидиновый фрагмент протекает по тому же механизму, что и окисление L-аргинина.

Для клонидина процесс генерации N0 существенно осложнен, вследствие включения гуанидиновой группировки в циклическую ими-дазолиновую систему и гипотетическая схема окисления этого препарата, выглядит следующим образом:

Ключевыми стадиями этой схемы являются стадии дегидрирования и окисления образующегося оксмма (по схеме известной для окспмов — см. 1-2.3). Была-сделана попытка ускорения процесса дегидрирования добаалением НАД* и показано, что в присутствии этого кофермен-та, способного вступать в редокс процессы с переносом гидрид иона, достаточно резко увеличивается активация растворимой гуанилатциклазы под воздействием клонидина. В известной мере, это подтверждает правильность приведенной выше предположительной схемы. Несмотря на то, что способность клонидина и гуанфацина высвобождать при

II-4. Средства, действующие на сердечно-сосудистую систему

231

окислении N0 и активировать гуанилатциклазу достоверно установлена, это, конечно, нельзя рассматривать, как основание для пересмотра сложившихся представлений о механизме действия этих лекарственных средств. В то же время, обнаруженные новые данные заслуживают специального внимания фармакологов и биохимиков в плане дальнейшего исследования этих высокоэффективных препаратов, направленного на уточнение причин их фармакологического действия.

И-4.Ж. Симвятолнтнкн

Симпатолитики — вещества, тормозящие передачу адренергического возбуждения путем снижения количества медиатора, поступающего к симпатическим нервным окончаниям. Симпатолитики отличаются от адрсноблокаторов тем, что сами непосредственно не взаимодействуют с адренорецепторами. а уменьшают депонированное количество норадреналина в везикулах, способствуют истощению его запасов и, соответственно, ослабляют или прерывают передачу нервного возбуждения. В качестве основных препаратов в этом отношении используются окта-дин и резерпин, применяющиеся, как антигипертензивные средства Наличие в октадине гуанидинового фрагмента может указывать на вклад в его активность оксида азота О действии резерпина на стабильные депо норадреналина см. 1-2.Д.

Реэергшн Октадин Упомянем еще раунатин — препарат, содержащий сумму алкалоидов из корней растения раувольфия змеиная или других видов рауволь-фии. Эта смесь содержит резерпин, аймалнн и другие алкалоиды и её действие в наибольшей степени связано с содержанием в ней резерпина, однако наличие других соединений создает некоторое своеобразие фармакологического действия ¦— гипотензивный эффект развивается медленнее, чем у резерпина, меньше выражено влияние на центральную нервную систему, имеются элементы антиаритмического действия.

232

Глава II Избранные группы лекарственных препаратов

П-4.3. Средства, влияющие на ангиотензиновую систему

П-4.3.1. Ингибиторы ангиотезинконвертирующего фермента

Проблемы, связанные с блокадой ангиотезинконвертирующего фермента (АКФ), поиск лекарственных препаратов на этой основе, подробно рассмотрены выше (см.1-2.Е) Первый синтетический ингибитор этого фермента — каптоприл, применяется в медицинской практике и до сих пор остается главным представителем этой группы соединений (см. 1-2 Е). Каптоприл эффективен при застойной сердечной недостаточности, причем часто показан в тех случаях, когда другие препараты (сердечные гликозиды, диуретики) не оказывают должного эффекта. Его активность выражается в расширении периферических сосудов, снижении артериального давления, уменьшении нагрузки на миокард при сердечной недостаточности, улучшении кровообращения и функции дыхания. Из других препаратов, близких к каптоприлу по действию и схожих в большей или меньшей степени структурно, отметим эналаприл, лизиноприл, рамиприл, Цизалаприл. метиаприл.

Рамиприл Цизалаприл Метиаприл

Все они являются ингибиторами АКФ и применяются при разных формах артериальной гипертензии.

Представляется уместным здесь дать информацию о некоторых исследованиях в этой области, которые привели к получению различных биологических эффектов. Учитывая, что все ингибиторы АКФ являются производными аминокислот, было предположено, что они могут подвергаться периферическому декарбоксилированию и тем са-

II-4 Средства, действующие на сердечно-сосудистую систему_233

мым инактивироватьсч in vivo. Вследствие этого, были проведены эксперименты по использованию каптоприла и новых ингибиторов АКФ — амидиномеркаптокислот в присутствии ингибиторов декарбокодирования — различных гидразидов кислот и было установлено, что анти-пшертензивный эффект указанных соединений (каптоприла и амиди номеркаптокислот) более чем вдвое усиливается и значительно пролонгируется.

(СНг)п—| СООН

;Нг)п—| СООН

R Me

Амид и комеркап то кислоты

П-4.3,2. Блокаторы ангиотензиновых А//-рецепторов.

Речь идет о препарате лоэартан, который по антигипертензмвной активности сходен с препаратами — ингибиторами АКФ, но обладает другим механизмом — от ингибирует не ферментативную стадию — превращение ангиотензина I в ангиотензин П, а непосредственно блоки