ь мы ограничимся только общими положениями и некоторыми примерами, позволяющими дать представление о важности антибиотиков для медицины, а также обсудим механизмы действия некоторых типов антибиотиков и их взаимоотношения с различными ферментами. Первая группа антибиотиков, выбранная для рассмотрения — это пенициллины — препараты, эффективные при инфекциях, вызванных грамположительными бактериями (стрептококки, стафилококки, пневмококки и др.).

II-5.A.1. Группа пенициллина

Пенициллины оказывают выраженный эффект в отношении растущих микроорганизмов (бактерицидное действие), они поражают бактерии в фазе роста, ослабляя их клеточные стенки, а, учитывая, что для бактерий характерно необычайно высокое внутреннее давление, это приводит к разрыву клеточной стенки и уничтожению бактерии. Следует отметить, что бактерии резко отличаются от всех живых организмов, в частности, необычным составом клеточных стенок, основным компонентом которых яаляется ацетилмурамовая кислота.

Ацетилмурамовая кислота

II-5 Химиотерапевтические средства

Она связывается с полипептидами на участках типа -CO-NH-CH(CH3)-CO.NH.CH(COR)-CHrCHj-CO-NH-CH[(CH2)4NH3J-CO- и действие пенициллинов основано на блокаде включения образующихся ацетилмураминовых полипептидов в клеточную стенку. Пенициллин действует на мембранно-связанную транспептидазу цитоплазматичес-кой мембраны бактерий, взаимодействуя сначала с ?>-аланил-Д-алани-новой группировкой мономера, полимеризация которого и создает клеточную оболочку. Этот мономер — пептидогликан состоит из выше рассмотренного муропептида, связанного с углеводными компонентами. Создание полимера протекает ферментативно, опознавательным сигналом для фермента служит фрагмент D-аланина и фермент ацилируется сначала пептидогликанами.

Фермент + R-D-Ala-D-Ala -» R-D-Ala-фермент + D-Ala

Именно ингибирование этого процесса летально для бактериальных клеток, а пенициллины выступают в качестве ацилирующих агентов по отношению к транспептидазной части фермента, причем ацилирование происходит за счет легко раскрывающегося р-лактамного цикла. Таким образом, пенициллины яаляются антагонистами О-аланил-Л-аланинов, причем необратимость их взаимодействия с транспептидазой обусловлена образованием прочной ковалентной связи. Серьезной проблемой, стоящей на пути использования пенициллинов, является возникновение резистентности. Резистентность — это обшая проблема, касающаяся многих противомикробных лекарственных веществ. 8 настоящее время различают природную и приобретенную резистентность. Например, микобактерии туберкулеза обладают природной резистентностью (устойчивостью) к пенициллинам, а многие штаммы стафилококка, чувствительные к действию этих антибиотиков, достаточно легко приобретают резистентность к ним. Напротив, стрептококки и возбудители сифилиса — спирохеты не обладают природной резистентностью к пенициллинам (спирохеты не обладают резистентностью и к препаратам мышьяка) и не приобретают ее. Резистентность может быть следствием размножения устойчивых штаммов в ходе естественного отбора после уничтожения чувствительных штаммов лекарственными веществами. Таким образом, резистентность развивается при отборе естественных мутантов. Обычно штаммы, обладающие врожденной устойчивостью, составляют ничтожную часть исходной культуры. Так, из 106 бактерий к действию лекарства может быть устойчива только одна, если же использовать два лекарства — уже одна из 1014 бактерий, три лекарства — одна из 1021. Отсюда очевидно, что одна из возможностей

240

Глава II. Избранные группы лекарственных препаратов

подавления резистентности — использование нескольких лекарственных веществ. Для пенициллинов считается, что одной из причин возникновения резистентности является способность устойчивых штаммов производить ферменты — 8-лактамаэы, гидролизующие р-лактамный цикл и мнактивирующие эти антибиотики (некоторые подходы к решению этой проблемы см. ниже). В таблице приведены структуры ряда р-лактамных пеницнллиновых антибиотиков. Исходный продукт для их синтеза — б-аминопенициллановая кислота (6-АПК):

Бензилпенициллина Na-соль Оксациллина Na-соль

Ампициллина Na-соль

Карбенциллина ди-Na-соль

Карфециллин

Фе нокси мети лпе ницил л ин

Амоксициллин

Бензилпенициллин продуцируется плесневыми грибами, из него ферментативным гидролизом производят б-аминопенициллановую кислоту (6-АПК), из которой получают все остальные, так называемые полусинтетические пенициллмны.

II-5. Химиатерапевтические средства

241

П-5.А.2. Цефалоаюрины Другая группа антибиотиков, во многом структурно сходная с пени-циллинами — цефалоспорнны. Некоторые структуры цефалоспоринов:

С COR _ .....СООН

7-АЦК

Цефа лоридин

R

Na

Н

R'

Цефазолии Цефалотииа Na-соль Na

N-Н

СООМе

Цефалексмн

Цефуроксим

Цефотаксим

Цефтриаксон

Н

Na

Н

-OCONHj -ОСОМв

хс

СИ

NH,

N-OMe

N-1—|—

Они тоже содержат в-лактамное кольцо, но здесь оно аннелировано не с тиазол иди новым, как у пенициллинов, а с 3,4-дигидро-1,3-тиазнно-вым циклом, и если исходной структурой для пенициллинов является 6-дПК, го для цефалоспоринов — 7-аминоцефалоспориновая кислота (7-АЦК). Цефалоспорнны, также, проявляют бактерицидную активность за счет блокады Оаланнн-узнаюшей полнмераэы, ответственной за синтез новой клеточной оболочки бактерий. Главная особенность цефалоспоринов по сравнению с пенициллинамн — большая устойчивость Первых по отношению к р-лактамазам, цефалоспорнны обладают также более широким спектром действия, включая влияние на грамотри-цательные микроорганизмы.

242

Глава И, Избранные группы лекарственных препаратов

И-5Л.З. Тетрациклины

Ангибиотики, Имеющие четыре конденсированные цикла, называ ются т-трациклинами. Эти соединения активны по отношению к грам-положцтельным и грамотрицательным бактериям, механизм их действия обусловлен подавлением биосинтеза белков микробной клетки на уровне рибосом. Проблема — перекрестная резистентность. Все тетрациклины имеют весьма большое сходство в структурах, и микроорганизмы, устойчивые к одному из препаратов, оказываются устойчивыми и по отношению к другим антибиотикам этого класса. Тетрациклины:

Тетрациклин R = ОН, R'= н Доксиииклин (Жеитетрацикли* В = R v он Доксициклин

Метациклин R = Н, R'= ОН

П-5.А.4. Антибиотики амитгдыкюидтй структуры.

ликс^Т" СПСКТР ДеЙСТВИЯ характеРен ™* ^тибиотиков _ аминог-ZZtlaKTHBl,m "° ОТНошени,° * Неположительным „, особен

Неомицин сульфат Гентамици» С* R = СНЭ, R'= н

Гентамицин С|д, R = R<= н

IJ-5. XuMuomepaneeitnnecKue средства _243

Антибиотик гентамицина сульфат является смесью гентамицинов, например, гентамицинов С)Д и С;.

Широко применяются в медицине антибиотики — макролиды. Типичным представителем этих антибиотиков является эритромицин, который по спектру антимикробного действия близок к пенициллинам. Приобретенная устойчивость к этим антибиотикам быстро развивается, что ограничивает их применение. Препараты кислотоустойчивы, их можно применять перорально. Олеандомицин обладает меньшей активностью и в настоя