щее время используется только в сочетании с тетрациклином (олететрин).

Эритромицин Опевндомицин

Из других антибиотиков отметим левомицитин, который яаляется избирательным ингибитором синтеза белка на рибосомах бактерий (не действуя на млекопитающих).

Левомицетин

Левомицетин быстро поглощается бактериями, накапливается в рибосомах и останавливает синтез белка. Отметим, что тетрациклин и ами-ногликознды связываются с другими субъединкиами рибосом, чем левомицетин, но также блокируют синтез белков.

H-S.A.5. Противогрибковые антибиотики

Использование тетрациклинов нередко приводит к серьезным осложнениям, так как из-за своего широкого спектра прогивомикробно-го действия, они вызывают гибель флоры кишечника, в результате чего

244

Глава П. Избранные группы лекарственных препаратов

возможен дисбактериоз и суперинфекции, вызываемые грибами Candida и стафилококками. Гибель кишечной флоры приводит к гиповитаминозу— отсюда стоматит, глоссит (воспаление языка), хейлит (воспаление слизистой оболочки и кожи губ). Для профилактики кандндамикоза рекомендуется вместе с тетрациклинами использовать противогрибковые антибиотики нистатин и леворин.

Целесообразно перечислить основные механизмы, обеспечивающие реализацию антибактериального действия антибиотиков и некоторых других препаратов:

1) влияние на синтез нуклеиновых кислот и белков является сутью механизма действия таких антибиотиков, как актиномицины (противоопухолевые — см. ниже), рифамицины, стрептомицин и его производные (противотуберкулезные — см. ниже), левомицетин, тетрациклины, амнногликозкдные антибиотики;

2) влияние на синтез мукопептидов, нарушающее образование новой бактериальной стенки — пенициллины, цефалоспорины, циклосе-рин (см. противотуберкулезные препараты):

3) повреждение плазматической мембраны — нистатин, амфотери-цин В и пептидные антибиотики — полимиксины.

Ме

Амфотерицин 6

II-5. Химиотерапевтические средстве

245

JJab-D-Ph-Hi Moa-Oab-Trr-Oab-DacC' / Thr-Dab-Dab

Помиксин В1

МОА — Б-Метилоктановая кислота Dab — диаминомасляная кислота Thr — треонин Орп — О-феиипвяанин

В заключение вернемся к проблеме резистентности. Как уже говорилось выше, важным механизмом такой резистентности микроорганизмов по отношению к р-л актам ным антибиотикам является образование бактериями ферментов — р-лактамаз, которые раскрывают р-лактамные циклы и тем самым лишают эти антибиотики возможности выступать в качестве ацилирующих агентов, что и является основой их биологического действия (см. выше). Главный путь борьбы с этим явлением — поиск соединений, способны» ингибировать Э-лак-тамазы и предотвратить, таким образом, инактивацию антибиотиков. Было установлено, что таким эффективным ингибитором р-лактамаз яаляется сульбактам.

Сульбактам

Аналогичное ингибирующее действие проявляют клавулановая кислота и тазобактам.

Клавулановая кислота Тазобактам

Эти ингибиторы сами по себе не обладают антибактериальной активностью и применяются только в композициях ср-лактамными антибиотиками. Сульбактам используется в сочетании с ампициллином и цефопс-разоном (формула ампициллина — см. 1I-5.A I), клавулановая кислоты с амоксициллином (см. II-5.A.1) и тикаринллином, тазобактам —с ни перациллином.

246

Глава II. Избранные группы лекарственных препаратов

Тикарциллин Пиперациллин

Примерами успешного использования такого подхода являются комбинированные препараты на основе сульбактама и ампициллина — «Уназин» и сульбактама с цефоперазоном — «Сульперазон». Оба препарата являются препаратами широкого спектра действия, активными в отношении грамположнтельных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов. Их внедрение в медицинскую практику обеспечило возможность преодоления резистентности микроорганизмов и повышение эффективности лечения различных бактериальных инфекций.

П-5.Б. Сульфаниламидные препараты

Несмотря на широкое использование в медицине антибиотиков, сульфамиды успешно продолжают применяться для лечения различных инфекционных заболеваний, вызванных микроорганизмами, подверженным действию сульфамидных препаратов. Сульфамиды обладают химиотерапевтической активностью при инфекциях, вызванных грам-положительными и грамотрицательными бактериями. Выше уже подробно обсуждались (см, 1-2.Г) нарушения синтеза дигидрофолиевой кислоты (ДФК), связанные с вытеснением сульфамидами природного субстрата — лл/>а-аминобензойной кислоты с активного места специфического ее связывания на ферменте дигидрофолатсинтетазе, и в результате ингибирование этого фермента, ответственного за синтез жиз-

11-5. Химиотерцпевтические средства

247

ненно необходимой для бактерий ДФК. Понятно, что здесь многое решают дозы, в которых используются сульфамидные препараты, так как блокада дигидрофояатсинтетазы является конкурентной, и необходимо применять такие количества препаратов, которые исключают возможность использования микроорганизмами пара-аминобензойной кислоты, содержащейся в тканях. Недостаточные дозы или прерванным курс лечения приводит к выработке Штаммов возбудителей, резистентных к сульфаниламидам. М.Д. Машковскнй разделяет сульфаниламидные препараты на четыре группы:

короткого действия —

-. N-N

Et Me

Me

среднего действия — длительного действия —

Страптоцна

Норсульфазол

Этазол

Сульфадимезин

Сульфаэин

У—V

Н^^ОУ^^ЧО/0"* Суяьфапиридаз!

h*n-<0^nh~^n

ОМе

ОМе

ОМе

Супьфамонометоксин

Сульфадиметоксин

248

Глава II. Избранные группы лекарственных препаратов

и сверхдлительного действия

Сульфален (келфизин) МеО

Несколько слов о комбинированных препаратах, которые блокируют не одну, а две (или более) последовательные стадии метаболических превращений. Например, при лечении токсоплазмоза применяют комбинацию сульфазина с хлорид и ном.

Хлоридин

Сульфазин, как и другие сульфаниламиды, блокирует включение пара-аминобензойной кислоты в молекулу дигидрофолиевой кислоты, а хлоридин ингибирует следующий этап — восстановление до тетрагщр рофолиевой кислоты, на основе которой и образуются пиримидиновые и пуриновые основания (важнейшие составные части нуклеиновых кислот). Другой пример использования комбинированного препарата — бактрим, применяемый для лечения бактериальной дизентерии, бронхитов, инфекционных заболеваний мочевых путей. Бактрим — это комбинация сульфаметоксазола с триметопрнмом; препарат тоже последовательно блокирует стадии образования дигндро- и тетрагидрофолиевой кислоты.

ынг

ОМе ме

Триметоприм Сульфаметоксазол

Подобное сочетание сульфамонометоксина и триметоприма (механизм действия этой комбинации аналогичен механизму действия бак-трима), дало комбинированный препарат с более высокой антибактериальной активностью, чем бактрим, из-за большей эффективности сульфамонометоксина по сравнению с сульфаметоксазол ом. Указанное сочетание двух блокирующих эффектов обеспечило высокую бактери-

IT'S Химиотерапевтические средства

249

цидную активность этих комбинированных препаратов, в том числе и в отношении бактерий, резистентных по отношению к