сульфамидным лекарственным средствам.

Для лечения неспецифического язвенного колита применяются са-лазосульфапиридин, салазопиридазин, салазодиметоксин. Механизм действия этих препаратов связан с тем, что в организме они распадаются на соответствующие сульфамиды и 5-аминосалициловую кислоту (понятно, что это происходит в восстановительных условиях), обладающих соответственно антибактериальной и противовоспалительной активностью.

SOjNH-R

Сал аэосул ьфапир и дин N—N

R- —О""*

Салазопиридазин .ОМе

R =

ОМе

Салазодиметоксин

II-5.B. Производные хинолонкарбоновых кислот

Соединения этого ряда проявили высокую химиотерапевтическую активность, в отношении грамотрицательных бактерий (кишечная, дизентерийная, брюшнотифозная палочки и др.) и значительно менее эффективны (или неэффективны вовсе) по отношению к грамположительным бактериям (стафилококки, стрептококки, пневмококки). К первому поколению этих препаратов принадлежит налидиксовая, ок-солиниевая и пипемидиевая кислоты.

250

Глава II. Избранные группы лекарственных препаратов

.СООН

Налидиксовая кислота Оксолиниевая кислота Пипемидиевая кислота

Было установлено, что наивысшей активностью среди хинолонкар-боновых кислот отличаются соединения, имеющие атомы фтора, в конденсированном бензольном кольце. Эти соединения, широко применяющиеся сейчас в медицинской практике называют фторхинолонами.

.СООН

Пефлоксацин Офлоксацин Норфлоксацин

.СООН

Ципрофлоксацин Ломефлоксацин

И фторхинолонкарбоновые кислоты и нефторированные производ. ные этого класса объединяют общим названием — ингибиторы ДНК-гираэы — фермента бактериальной клетки, ответственного за процесс нормального биосинтеза ДНК. К настояшему времени установлено, что рассматриваемые препараты в качестве мишени действия имеют не один, а два фермента из группы топоизомераз — ДНК-гиразу и топоизомера-зу IV. Топоизмераза IV — гомолог ДНК-гиразы. Оба фермента необходимы для нормального синтеза ДНК и, соответственно, для нормального роста и деления клетки. Высокая бактерицидная активность фторхино. лонов связана с ингибированием функций обоих этих ферментов. Сей.

11-5. Химиотервпевтичеекие средства 251

час установлено, что в грамотрицательных бактериях первичной мишенью является ДНК-гираза, вторичной — топоизомераза IV. Напротив, в грамположнтельных бактериях топоизмераза IV — первичная мишень. Именно различные функции и различная чувствительность ферментов-мишеней определяют различную чувствительность бактерий к действию хинолонкарбоновых кислот.

Бульшая активность фторхинолонов по сравнению с нефторирован-ными аналогами объясняется тем, что фторхинолоны существенно сильнее ингибируют ДНК-гиразу и топоизамеразу IV (именно топоизомера-зы, включая ДНК-гиразу, поддерживают ДНК бактериальных клеток в необходимой для нормального функционирования сверхспиральной форме) и способны лучше, чем их нефторированные аналоги проникать внутрь бактериальной клетки. Следует указать, что кроме блокирования синтеза ДНК, в высоких концентрациях хинолонкарбоновые кислоты ингибируют и биосинтез РНК и белков в бактериальных клетках.

Хинолонкарбоновые кислоты и, прежде всего, фторхинолоны применяются при инфекциях дыхательных путей, среднего уха, мягких гканей кожи, костей, суставов, почек и мочевых путей, желудочно-кишечного тракта, при туберкулезе и ревматических заболеваниях.

11-5.Г. Производные 8-оксыхинояина, хиноксалина, нитрофурана

Ряд производных 8-оксихинолина обладает антибактериальной, нротивопаразитарной и противогрибковой активностью. При кишечных инфекциях применяют хлорхинальдол, при инфекциях мочеполовых путей и других урогенитальных инфекциях — нитроксолин.

Хлорхинальдол Нитроксолин

Высокой антибактериальной активностью обладают производные jih-N-okhch хиноксалина — часто их применение обусловлено тем, что лечение не удается провести с помощью других противомикробных средств. Хиноксидин применяется для лечения тяжелых форм гнойно-иоспалительных процессов (холецистит, абсцессы легких, кишечные дисбактериозы, тяжелые септические состояния), инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями или штаммами бактерий, устойчивыми к антибиотикам и другим химиотерапевтическим агентам.

252

Глава И. Избранные группы лекарственных препаратов

О

О

N ХНг0СОМе v Н ХНгОН

+

О

Хиноксндин Диоксндин

Диоксидин применяют для лечения ран с наличием глубоких полостей: абсцессов мягких тканей, послеоперационных ран моче- и жел-чевыводящих путей, для профилактики инфекционных осложнений после катетеризации мочевого пузыря.

В медицинской практике для лечения инфекционных заболеваний применяются также обладающие антимикробным действием препараты нитрофуранового ряда. Производные нитрофурана имеют широкий спектр действия, эффективны по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям, действуют на сальмонеллы, бруцелы, простейшие (трихомонады, лямблии, хламидии). В зависимости от концентрации оказывают бактериостатическое или бактерицидное действие. Нитрофураны блокируют цикл лимонной кислоты в микробной клетке, тормозят клеточное дыхание, рост и размножение микроорганизмов — нарушают биосинтез некоторых мембранных белков и активность дыхательных ферментов, что приводит к разрушению цитоплазматичес-кой мембраны. Конкретные препараты этого ряда несколько различаются по спектру действия и, соответственно, области применения.

Структуры нитро фура новых препаратов:

ли

Фурацилин

Фуразолин Фу радон ин

Фурагин

11-5. Химиотерапевтические средства

Фуразолидон

Фура зол идо н эффективен в большей степени в отношении грамот-рицательных бактерий, фуразолин эффективен в отношении грамполо-жительных бактерий, фурадонин и фурагин используются при инфекциях мочевого пузыря.

Недавно было установлено, что в восстановительных условиях препараты нитрофуранового ряда претерпевают превращения, в результате которых высвобождается оксид азота (см. 1-2.3) и пероксинитрит.

OjN-^O^h OjN^O^r ОгМ^СГЧ ONCT^cTS

NO °* » ONOO'

Возможно, высвобождение NO и ONOO' по приведенной выше предположительной схеме, играет определенную роль в биологических эффектах препаратов этого класса.

Н-5.Д. Противотуберкулезные препараты

Препараты этой группы применяются для специфической терапии и профилактики туберкулеза. Синтетические противотуберкулезные. средства, действуют, в основном, именно на микобактерии туберкулеза, тогда как антибиотики, применяемые для лечения туберкулеза (стрептомицин, рифампицин, циклосерин) действуют не только на микобактерии туберкулеза, а имеют широкий антимикробный спектр.

Изониаэнд Фтивазнд Этионамнд Протионамнд

254

Глава П. Избранные группы лекарственных препаратов

Натрия параамииосалицилат (ПАСК) Этамбутол Пи рази нам ид

Наиболее эффективные препараты — рифампицнн, изониаэид, препараты средней активности — стрептомицин, циклосернн, этамбутол, этионамид. пиразинамид и препарат умеренной эффективности — ПАСК.

Стрептомицина сульфат Рифампицин

При лечении туберкулеза необходимо пользовать