блокада синтеза "вирусных нуклеиновых кислот.

Некоторые примеры конкретных вирусов: поксовирусы содержат фермент РНК-полимераэу, проникающую в клетки хозяина при инфицировании. Типичный РНК-содержаший вирус Vaccinia (коровья оспа) в цитоплазме клетки-хозяина синтезирует ДНК, комплементарную своей РНК, на ней синтезируется вирусная РНК (при репрессии — подавлении ДНК клетки-хозяина), на рибосомах клетки хозяина начинается синтез вирус-специфических белков и быстрое размножение вирусных частиц в клетке-хозяине.

Вирусы герпеса (Herpes Simplex) состоят на 70% из белков, 22% фосфолипидов, 6% ДНК и углеводов. Вообще, к настоящему времени, известно 8 патогенных герпес-вирусов человека, в зависимости от типа клеток, в которых протекает инфекционный процесс,

9 3839

258

Глава //. Избранные группы лекарственных препаратов

характера репродукции вируса, структуры генома, молекулярно-био-логических и иммунологических особенностей. В таблице дана краткая характеристика типов герпеса и патологий, ими вызываемых.

Вид герпеса Болезни

Вирус простого герпеса 1 типа Язвенный стоматит, герпесный дерматит, экзема, конъюхтивит и др.

Вирус простого герпеса 2 типа Генитальные поражения слизистых, менингит

Вирус ветряной оспы Ветряная оспа, опоясывающие поражения по ходу чувствительных нервных окончаний

Вирус Эпштейна-Барр Гепатит, инфекционный мононуклеоз. карцинома И Др.

Цитомегаловирус Тератогенный эффект, иммунодефицит, поражения печени, почек, легких, лимфоузлов, ЦНС

Вирус герпеса человека 6 типа Энцефалит, кофактор развития ВИЧ-инфекции, карцинома

Вирус герпеса человека 7 типа Синдром хронической усталости и др.

Герпесвирус, связанный с саркомой Калоши Саркома Капоши, первичная лимфома

Теперь обратимся к лекарственным средствам, применяемым для профилактики и лечения вирусных инфекций. Для этой цели используются интерфероны — эндогенные низкомолекулярные белки М.м. 15000-25000, продуцируемые в клетках человека в ответ на внедрение вируса. Они нарушают процесс репликации вирусов, являются одним из факторов неспецифического иммунитета, делая клетки частично или полностью резистентными по отношению к вирусным инфекциям. В клинике используют ряд интерферонов — в частности, интерферон человеческий лейкоцитарный (реоферон), препарат интер-лок, активным началом которого является интерферон. Интерфероны подавляют репродукцию вирусов, пролиферацию клеток, трансляцию вирусных РНК-посредников, а также индуцируют образование специфических ферментов в клетке н регулируют иммунную реакцию, в частности, киллерную активность Т-лимфоцитов (иммунная система состоит из В-лимфоцитов, образующихся в костном мозге, Т-лимфоцитов, возникающих в вил очковой железе и макрофагов. В- и Т-лимфоциты в процессе иммунного ответа образуют высокоизбирательные антигенс-пецифичные клоны, способные распознавать миллионы антигенов к обеспечивать невосприимчивость организма к их действию).

11-5. Химиотерапевтические средства

259

Из других групп противовирусных препаратов следует указать на препараты — производные адамантана. индола, карбонильные соединения и фенолы. Из этих соединений отметим ремантадин — препарат для профилактики и лечения начальной стадии гриппа, затрудняющий проникновение вирусов в клетку, оксолин —для лечения гриппа и герпеса, арбидол — препарат, оказывающий ингибирующее действие на вирусы гриппа А и В, бонафтон, обладающий противовирусной активностью в отношении вируса простого герпеса и некоторых аденовирусов, теброфен, применяющийся при вирусных заболеваниях глаз и кожи, риодоксол — противогерпесный и противогрибковый препарат, флоре нал ь, применяемый при аденовирусном конъюнктивите и кератите, вызванном вирусом простого герпеса и Herpez ZosleT (3 тип — см. табл. выше) и метисазон, обладающий профилактической активностью в отношении вируса натуральной оспы.

Ремантадин Арбидол Оксолин Бонафтон

Теброфен Риодоксол Фпореналь Метисазон

Отдельную группу противовирусных средств составляют нуклеози-ды. Из них укажем на идоксуридин и аминоидоксуридин — препараты, которые под действием кинаэы вируса герпеса превращаются в трифосфаты, обладающие свойствами сильных цитостатиков. В клетках, инфицированных вирусом герпеса этот препарат включается а ДНК вируса и прерывает репликацию. Другой важный представитель этого ряда — рИбамидил (рибавирин) эффективен, как против ДНК, так и

20

Глава II. Избранные группы лекарственных препаратов

против РН К-содержащих вирусов (грипп А и В, опоясывающий герпес, корь, ветряная оспа, гепатит А, В)- In vivo это соединение превращается в 5'монофосфат, являющийся ингибитором фермента инозиндегид-рогеназы. В результате прекращается синтез гуаниловой кислоты, необходимой для образования ДНК и РНК. Подобным образом действует и препарат видарабин — in vivo он трифосфорилируется, ингибирует ДНК-полимеразу, воздействуя на фермент вируса герпеса значительно сильнее, чем на фермент хозяина.

Идоксуридин Амин о идоксуридин Рибавирин Видарабин

Следует отметить, что основной недостаток видарабина — способность дезаминироваться ферментом — аденозиндеаминазой. Поэтому его применяют в композиции с ингибитором этого фермента следующей структуры:

Me

Очень важным препаратом для лечения вирусов простого герпеса и опоясывающего герпеса (лишая) является ацикловир. Ацикловир монофосфорилируется вирус-специфической тимидинкиназой, монофосфат фосфорилируется до трифосфата, конкурирующего в инфицированных клетках с дезоксигуанозинтрифосфатом за вирусспецифичес-кую ДНК-полимеразу, что приводит к ингибированию синтеза ДНК вируса в клетках и блокированию репликации вируса. Весьма важно, что в здоровых клетках млекопитающих фосфоршгирование ациклови-ра места не имеет и на репликацию клетки-хозяина ацикловир не вли-

11-5. Химиотерапевтические средства

261

яет. Аналог ацикловира — ганцикловир более эффективен, действует не только на вирусы герпеса, но и на цитомегаловирус. В клетках, пораженных цитомегаловирусом (вызванные им инфекции — причина тяжелых осложнений — ретиниты, пневмонии, колиты), ганцикловир превращается в моно-, а затем в трифосфат, который тормозит синтез и репликацию ДНК вируса.

Ацикловир Ганцикловир

Следует упомянуть, также, о препарате зидовудин, более известном как азидотимидин. Это соединение ингибирует репликацию ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Оказывает иммуностимулирующее действие и увеличивает количество Т-лимфоцитов. Его аналогом является препарат ламивудин, обладающий также противовирусным и иммуностимулирующим действием.

Азидотимидин нашел применение в комплексной терапии СПИДа.

Аз идотимидин Ламивудин

Отметим, кроме того, новый препарат — амиксин, стимулирующий образование в организме a, ft, у- типов интерферонов, обладающий иммуномодулирующим эффектом и эффективный против широкого круга вирусных инфекций.

Амиксин

262

Глава 11. Избранные группы лекарственных препаратов

Амиксин применяют для лечения вирусных гепатитов, герпеса, при комплексной терапии