инфекционно-аллергических и вирусных энце-фаломиклитов (рассеянный склероз, лейкоэнцефалиты и др.), а также для профилактики острых респираторных заболеваний вирусной этиологии.

И, в заключение укажем, что в одной из недавних работ отмечается, что поиск ингибиторов фосфодиэстеразы 4, повышающих уровень цАМФ в клетке, является перспективным направлением поиска соединений, активных в отношении ЦНС и иммунной системы и такие селективные ингибиторы могут оказаться активными и против вирусных инфекций, например, против СПИДА.

П-5.Ж. Препараты для лечения протозойных и грибковых инфекций

Широким спектром действия в отношении простейших обладают метронидазол и метронидазол гемисукцинат.

Метронидазол Метронидазол гемисукцинат

Для лечения грибковых заболеваний применяются антибиотики типа гризеофульвина и синтетические препараты — клотримазол, ке-токоназол, миконазол, флуканозол, тербинафин. Клеточная стенка грибов представляет собой мозаику из различных углеводов с включениями липидов и белков. Основной углевод — хитин (поли-Ы-ацетилглюкоза-мин). В отличие от клеток высших организмов, клетки грибов испытывают высокое внутреннее осмотическое давление и если разрушить клеточную стенку, например, действием фермента — хитиназы, клетки лопаются.

Cl f

Миконазол Флуконаэол Тербинафин

1Г5. Химиотерапевтические средства

263

Другой подход к синтезу противогрибковых веществ — изыскание соединений нарушающих биосинтез стеринов в мембране грибов. Большинство несистемных заболеваний поддается действию клотримазола, кето-, мико- и флуконазола, которые мешают встраиванию эргостери-на в цитоплазм атическую мембрану грибов.

Эргостерин

По аналогичному механизму действует и тербинафин.

II-5.3. Препараты для лечения онкологических заболеваний

Злокачественные новообразования являются одной из ведущих проблем современной медицины. Ежегодно свыше 5 млн. человек в мире погибает от этой патологии. Классификация противоопухолевых средств, данная М.Д. Машковским, выглядит следующим образом:

1) Алкилирующие вещества [бис-(в-хлорэтил)амины, этиленимины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины, триазены].

2) Антиметаболиты (аналоги фолиевой кислоты, аналоги пуринов и пиримидинов).

3) Алкалоиды, антибиотики и другие вещества природного происхождения.

4) Гормональные препараты и их антагонисты.

5) Ферменты.

6) Препараты разных химических групп (производные платины, антрацендионы, производные мочевины и метилгидразина, ингибиторы биосинтеза гормонов надпочечника).

II-5.3.1. Алкилнрующне вещества

Производные этого ряда оказывают противоопухолевое действие за счет своих алкилируюших свойств. Реагируя с нуклеофильный и центрами компонентов нуклеиновых кислот, они блокируют их репликацию.

264

Глава П. Избранные группы лекарственных препаратов

В настоящее время считается, что соединения этого класса сшивают две цепи ДНК по остаткам гуанина — при этом взаимодействие необратимо, т.к. возникают прочные ковалентные связи. Такие процессы нарушают жизнедеятельность клеток, их способность к делению. Особенно выраженный цитостатический эффект проявляется в отношении быстро пролиферируюших клеток. Возможно, алкилирующее действие этих препаратов распространяется не только на нуклеиновые кислоты, но и на способность блокировать некоторые ферменты, способные принимать участие в клеточном делении. К этому ряду относятся препараты сарколизин, эмбихин, хлорбутин, циклофосфан (о свойствах циклофосфана, как пролекарства см. 1-1.В.), допан.

НСССНСН2—

CHjCHjQ

Сарколизин

CH,CH2CI И^-СНг - НО CHfCHjCi Эмбихин

CHjCH^CI СНгСНгС1

о.

NH CHjCH^CI О CH^CHjCI

Cw NH .Me

CHjCHjCI

CH2CH2CI

Хлорбутин

Циклофосфан

Допан

Сарколизин, эмбихин, клорбутин, допан применяются при хроническом миелозе, раке легкого, раке яичника, молочной железы; циклофосфан (циклофосфамид), также, применяется при подобных патологиях, обладает широким противоопухолевым спектром действия и оказывает более мягкое влияние на тромбоцитопоэз (процесс образования тромбоцитов — клеток крови, участвующих в её свертывании).

Как уже кратко было описано выше, именно метвболиэм циклофос-фамида приводит к «истинному» лекарству. Метаболизму этого препарата посвяшено большое количество исследований, выводы которых могут быть, в основном, суммированы следующим образом:

11-5. Химиотераповтические средства

265

су — гх° -Cwq:

V-O N(CHJ=H,CH), ^-О NPHjOH^O, JL™. ™

-О NtCHjCHiCH), ^—О NPHjOH^h гК^' ^№Н'СН'С1

HQ ^ »

СО" ^ Ы.Ы-0йС(р-ХПОр)1ЦП)фОСфО[1ДИ»*11Я

«-о

Полагают, что именно ^№бис(р^хлорэтил)фоарордиамид ответственен за взаимодействие с ДНК, реагируя по пиримидиновым, пури-новым или фосфорсодержащим фрагментам, сшивая цепи нуклеиновой кислоты, прерывая, тем самым, её репликацию, чем и определяется ии-тотоксичность препарате.

Другую структуру имеют препараты проспидин и спиробромин:

CHjCI 2СГ НзО CIHjC Проспидин

ВгНгСН,С ^-^—CHjCHjBt

2СГ Спиробромин

Основным препаратом этой группы является проспидин, противоопухолевое действие которого связывают со снижением проницаемости цитоплазматической мембраны для внутриклеточного транспорта

266 Глава П. Избранные группы лекарственных препаратов

ионов, чем нарушается жизнен необеспеченность клетки и что связано, конечно, с наличием положительных зарядов в диспиропиперазиниевом остове молекул. Проспидин (и спиробромин) оказывают и непосредственное действие на нуклеиновые кислоты. После введения быстро захватываются клетками различных органов. Основные области применения — рак гортани и злокачественные новообразования глотки.

Из соединений, содержащих этилениминный фрагмент, отметим тиофосфамид, бензотэф, фосфемид и др.

Тиофосфамид Бензотэф Фосфемид

Благодаря легкому раскрытию напряженного этиленим и нового цикла, эти препараты —типичные алкилируюшие средства, образующие ко-валентные связи с ДНК с блокадой деления быстро пролиферируюших клеток. Показания: рак молочной железы, яичников, мочевого пузыря; фосфемид может применяться при кожных проявлениях лейкоза. Столь же типичным алкилируюшим агентом является миелосан, обладающий специфической способностью угнетать миелондную ткань (спинной и костный мозг). Применяют при миелолейкозе (опухолевые системные заболевания кроветворной ткани с поражением костного мозга).

MeS Су СЦС r^h-O-SO-jMe Миелосан

Из препаратов, являющихся N-нитрозосоединениями, отметим ло-мусти н.

( У"МУ ^CHjCHjCI

W

О N0 Ломустин

Присутствие N-нитрозогруппы в этом и подобных соединениях снижает энергию связи между нитрозированным атомом азота и присоединенной к нему карбонильной группой, причем лабилизация этой связи столь значительна, что уже в физиологических условиях имеет

П-5. Химиотерапевтические средства

место её разрыв с образованием электрофильных частиц, которые мо° гут реагировать с чувствительными клеточными компонентами. Главной мишенью является дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) и ее специфические повреждения связаны с алкилированием нуклеиновых оснований и углеводных остатк