ов. Основной путь химического взаимодействия ломустина и других N-нитроэомочевин с ДНК, вероятно, может быть представлен следующим образом:

диамгшроксид

40

RHN I NO

G-O -остаток гуанмв, ломустин атакует по кислороду в положении 6 ВХ-фрагменты ДНК

Реакционноспособнын диазогидроксид, образующийся по обоим направлениям, может реагировать с соседними нуклеофильными компонентами ДНК с образованием «сшитых» продуктов. Отсюда — повреждение ДНК-матрицы и нарушение нормального функционирования опухолевой клетки. Следует указать, что препараты этого типа могут оказаться донорами оксида азота, что, также, может быть причиной их противоопухолевой активности.

Применяют ломустин при опухолях мозга, миеломе, раке легких, раке желудка, толстой кишки.

И, наконец, укажем на триазеновые препараты типа дакарбазина, использующегося при лечении злокачественный меланомы и злокачественных лимфом. Глядя на формулу дакарбазина, трудно представить себе, что это соединение может выступать в качестве алкилирующего агента.

г<>8 Глава П. Избранные группы лекарственных препаратов

NH N NMB;

Дакарбаэин

Однако, исследование метаболизма и механизма действия дакарбазина показало, что первым этапом его трансформации является мик-росомальное окисление с последующим N-дезметилированием и расщеплением монометильного производного. Схема протекающих при этом процессов приведена ниже:

nSle Me hie

/Дакарбаэин

- lm-NH'f\,-'Me -*¦ 1тМНг * MeN^'OH

NH"

N_nrCONH2

MeNuc

Nue - нуклеофип, напр основания нуклеиновых кислот

Другими словами, под воздействием дикарбазина и родственных триа-зенов протекает образование метилированных нуклеиновых кислот (по гуаниновому фрагменту или по другим группировкам).

11-5.3.2. Антиметаболнты

Цитостатическое действие антиметаболитов обуслоалено нарушением синтеза нуклеиновых кислот. Так, метотрексат ингибирует фермент — дигидрофолатредуктазу и тем самым прекращает восстановление фолиевой и дигидрофолиевой кислоты до тетрагидрофолиевой кислоты, которая определяет синтез пиримидиновых и пуриновых оснований, необходимых для биосинтеза нуклеиновых кислот.

И-5. Химиотерапевтические средства

269

В связи с указанным ингнбирующим эффектом, метотрексат подавляет клеточное деление, рост активно пролиферирующих тканей (включая костный мозг), тормозит рост злокачественных новообразований. Применяют при раке молочной железы, легких, яичника, является наиболее распространенным средством, применяемым при опухолях головы и шеи. Наряду с противоопухолевым эффектом, метотрексат способствует угнетению кроветворения — поэтому его применяют совместно с кальция фолинатом. способствующим восстановлению метаболизма фолиевой кислоты и предотвращающим повреждение костного мозга. Благодаря такой комбинированной терапии, возможно применение ме-тотрексата в достаточно высоких (необходимых для терапии) дозах.

К числу антиметаболитов — аналогов пуринов, относятся 6-меркап-топурин, тиогуанин. Механизм цитостатического действия этих соединений обусловлен нарушением синтеза ДНК и РНК путем блокады включения в них аденина и гуанина. Большая часть 6-меркаптопурина (метаболизм тиогуанинэ аналогичен) превращается в клетке в 6-тиои-нозин-5'-фосфат, обрывая, тем самым, биосинтез пуринов.

6-Меркаптопурин, Тиогуанин 6-Тиоинозин-5'-фосфат

Основные показания для применения — острые и хронические лейкозы.

Из пиримидиновых антиметаболитов наиболее значимы фторура-цил, фторафур (являющийся пролекарством и превращающийся в организме во фторурацил — см. 1-1.В), цитарабин.

Цитарабин

270 Глава П. Избранные группы лекарственных препаратов

Ранее уже обсуждены некоторые стороны механизма действия фто-рурацила. Более подробно ситуация в настоящее время представляется следующим образом: 1) фторурацил превращается в 5-фтор-2'-деэокси-уридинмонофосфат, который ингибирует фермент тимидилатсинтазу, отвечающий за перенос метильной группы с метилентетрагидрофоли-евой кислоты на дезоксиуридиловую — синтез производных тимпанна из замешенных урацилов; 2) превращение указанного фосфата в три-фосфат и его внедрение в РНК, ведущее к повреждению её функциональной активности и 3) внедрение остатка фторурацила в ДНК, ведущее к нарушению цельности структуры ДНК.

о

5 -Фтор -2'-дезоксиу ридин монофосфат

Торможение синтеза ДНК и РНК, нарушение их структуры из-за замещения истинных метаболитов антиметаболитами (близкими структурно соединениями) приводит к замедлению деления опухолевых клеток (к сожалению, по тому же механизму тормозится и деление здоровых клеток, особенно быстро пролиферирующих — клеток костного мозга, кишечного эпителия).

Фторурацил применяют при раке желудка, толстой и прямой кишки, раке молочной железы, яичников, раке поджелудочной железы, цитарабин — при лейкозах.

U-5.3.3. Алкалоиды, антибиотики и другие вещества природного происхождения

Важными антимитотическими агентами, используемыми в химиотерапии опухолей, являются алкалоиды винбластин и винкристин. Несмотря на большое структурное сходство применение этих алкалоидов в химиотерапии различается — винкристин более эффективен при лечении острой лейкемии, винбластин применяют при различных солидных опухолях.

I/-5. Химиотерапевтические средства

271

Винбластин, R= Me Винкристин R= СНО

Me

Механизм действия этих антибиотиков обусловлен способностью связываться с белками - тубулинами, что приводит к блокированию клеточного деления. Клеточный цикл блокируется также другим растительным препаратом - этопозидом, который ингибирует топоизомеразу [I и тем самым задерживает пролиферацию клеток.

Зтопозид

К противоопухолевым антибиотикам относятся дактиномнцин (лимфогранулематоз, злокачественные опухоли яичника), рубомицина гидрохлорид (острый лейкоз, ретикулосаркома), доксорубицина гидрохло-рид (см. 1-2.Г) (рак молочной железы, саркомы мягких тканей, рак легкого, лимфосаркома, рак яичника, рак мочевого пузыря, острые лейкозы) и митомицин (аденокарцинома желудка, карцинома шейки матки, кишечника, поджелудочной железы, мочевого пузыря).

272 Глава /7. Избранные группы лекарственных препаратов

Митомицин Доксорубицин

Не останавливаясь подробно на каждом из перечисленных антибиотиков, сообщим более подробно о действии некоторых из них. Так, дактиномицин избирательно ингибирует синтез рибосомной РНК и не алияет на биосинтез ДНК.

Доксорубицин обладает свойствами интеркалятора (см. [-2.Г) — его аминогруппа образует ионную связь с фосфатной группой ДНК, плоский антрахиноновый цикл вклинивается между слоями оснований. Доксорубицин ингибирует ДНК-зависимые ДНК- и РНК-полимеразы. Кроме того, считается, что этот антибиотик способен и разрушать ДНК путем активации супероксидисмутазы — медь-содержашего окислительного фермента. Предполагают, также, что доксорубицин проявляет свое биологическое действие благодаря образованию свободных радикалов, т.е. он может подвергаться одно- и двухэлектронному восстановлению с образованием семихинона и гидрохинона, соответственно. При взаимодействии с молекулярным кислородом эти со