фен (см. Н-1.Г.З) близок к имипрамину, но не обладает свойственной последнему холи ном иметической активностью. Азафен не является ингибитором моноаминооксидазы. Применяют при тревожно-депрессивных состояних и различных депрессиях легкой и средней тяжести.

Метод синтеза заключается в замыкании бензоксазолонового цикла реакцией о-аминофенола с мочевиной, алкилировании бензоксазо-лона-2 диметилсульфатом и конденсации З-метилбензоксазолона-2 с 3,4,6-три-хлорпиридазином. Полученный З-хлор-5-метилпиридази-но[3,4-в]бенз[1,4]оксазин вводят в реакцию с дигидрохлоридом N-ме-тилпиперазина с образованием азафена.

Азафен

Из реакций, на которых основан синтез азафена отметим N-алкили-рование аниона бензоксазолона, являющееся типичным примером элек-трофильной атаки аниона диметилсульфатом, на углеродных атомах метильных групп которого локализованы частичные положительные заряды из-за электроноакцепторного влияния сульфоновой группы.

2HQ 2HjO

278

Глава 111 Синтезы некоторых лекарственных препаратов

MeO—S^-OMe

Важная реакция — взаимодействие промежуточного N-метилами-нофенола (точнее N-метиламинофенолят-аниона) с трихлорпиридази-ном — нуклеофильное замещение хлора в ароматическом пиридазиновом цикле. И вновь нуклеофильное замещение в ароматическом ряду — замена хлора в пиридази нобензоксазине на N-метилпиперазиновый остаток.

Ш-2. Аллопуринол

Аллопуринол (см. 1-2.Ж) — ингибитор фермента ксантиноксидазы, одной из функций которого является превращение гипоксантина в мочевую кислоту. Снижение содержания мочевой кислоты обеспечивает возможность лечения заболеваний, сопровождающихся подагрой, почечно-каменной болезнью с образованием уратов.

Синтез аллопурина осуществлен по различным схемам. Одна из них основана на взаимодействии этоксиметиленциануксусного эфира с гидразин-гидратом с образованием З-амино-4-этокси карбон илпиразола. Замыкание пиримидинового цикла реализовано обычным методом — нагреванием с формам идом.

Аллопуринол

Ш-3. Альпра юлам

Альпразолам — транквилизатор, относящийся к группе бензо[ 1,4]ди-азепинов. Обладает седативно-гипнотнческим действием, применяется, преимущественно, для кратковременного снятия чувства беспокойства, страха, тревоги, для лечения сопутствующей депрессии.

Аллопуринол. Альпразолам. Аминазин, промазин, трифтазин 279

Ниже приведен синтез альпразолама, основанный на трансформации шестичленного хинолинового цикла в семичленный диазепиновый цикл. Нуклеофильное замещение атома хлора в 2,б-дихлор-4-фенилхи-нолине гидразин-гидратом приводит к 2-гидразинопроизводному (отметим, что замещается только подвижный «пиридиновый» атом хлора), которое вводят в циклизацию взаимодействием с ортоуксусным эфиром. Полученное производное 1,2,4-триазоло[4,3-а1хинолина окисляют цо 2-(2-метилтриазолил-4)-4-хлорбензофенона. Последний подвергают бромметилированию и промежуточное бромметильное производное циклизуют аммиаком. В результате образуется замещенный 1,2,4-три-азоло[4,3-а]бензазепин — альпразолам.

Альпразолам

Ш-4. Аминазин, промазан, трифтазин

Аминазин (см. П-Г.1) —один из первых нейролептиков, остающийся и сегодня важнейшим антипсихотическим препаратом. Нейрохимический механизм действия аминазина (хлорпромазина) связан, в основном, с блокадой D2-дофаминовых рецепторов, частично — блокадой адренергических рецепторов. Применяется для лечения психозов, шизофрении, потенцирования действия наркозных, снотворных средств, анальгетиков, для купирования гипертонических кризов, в качестве противорвотного и противоикотиого средства.

280

Глава III Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Синтез аминазина основан на нуклеофильном замещении хлора в ароматическом цикле — реакции 2,4-дихлорбензоЙной кислоты с анилином в присутствии металлической меди (реакция Ульмана). Следующий этап синтеза — декарбоксилирование и затем нагревание с серой с замыканием фентиазинового цикла. Полученный 2-хлорфентиазин в присутствии щелочи образует анион и далее следует алкилирование КЫ-диметил-у-хлорпропиламином, которое можно классифицировать как нуклеофильное 5м-замещение у насыщенного атома углерода, если в качестве реагента рассматривать анион фентиазина, а в качестве субстрата — диметил-у-хлорпропиламин или как электрофильное замещение по азоту тиазинового кольца, если как реагент рассматривать ал-килирующее средство. Последний этап — получение гидрохлорида, т.е. самого препарата.

ChbCHjCHjNMe, CHjCHjCHjNMej Аминазин

В основном, по той же схеме синтезированы другие нейролептики — пропазин и трифтазин. В первом случае исходным соединением для синтеза является незамещенный фентиазин (полученный также по Ульману с последующим нагреванием с серой), во втором — 2-триф-торметилфентиазин:

СН2СНгСН2ММег

Пропазин

Трифтазин

Амиодарон

281

Отметим, что трифтазин — нейролептик, оказывающий более сильное седативное действие, чем аминазин и, как и последний, широко применяющийся при лечении шизофрении и различных психозов.

Ш-5. Амиодарон

Антиаритмик III класса (см. П-4.Б) — амиодарон яаляется блока-тором калиевых каналов, но проявляет, также, свойства блокатора кальциевых и натриевых каналов. Применение препарата приводит к снижению сопротивления коронарных сосудов сердца, урежает сердечные сокращения, уменьшает потребность миокарда в кислороде, экономи-зирует энергетическую деятельность миокарда. Основное применение — в качестве антиаритмика. Применяется, так же, как антиангинальное средство при ишемической болезни сердца.

Исходное соединение для синтеза амиодарона — бензофуран. Его ацилирование по Фриделю-Крафтсу гладко протекает в присутствии фосфорной кислоты (фурановый цикл является электроно-избыточным и применение более жестких катализаторов, таких как, например, хлористый алюминий приводит к сильному осмолению). Восстановление карбонильной группы, согласно приведенному синтезу, проводят гидразин-гидратом (реакция Кижнера).

Далее следует ацилирование по Фриделю-Крафтсу по положению 3 бензофуранового кольца, деметоксилирование нагреванием с гидро-хлоридом пиридина (по вышеуказанной причине такие методы, как

282

Глава If I. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

нагревание с НВг при наличии фуранового цикла неприемлемы), иодирование и алкилирование фенольного фрагмента с выходом к амио-дарону.

III-6. Амитриптияин (см. П-1.Г.З)

Один из основных трициклических антидепрессантов, ингибитор обратного нейронального захвата норадреналина, дофамина, серотонина. Обладает тимолептическим (улучшение настроения и психического состояния больного) и седативным (успокаивающим) действием. Эффективен при тревожно-депрессивных состояниях

Синтез основан на взаимодействии дибензциклогептанона с магний органическим соединением и последующей дегидратации промежуточного карбинола с образованием экзоциклической двойной связи.

CH2CH2NMe; Амитриптияин

II1-7. Апрессин

Апрессин (см. 1-2.Ж) — периферический вазодилататор, действие которого связано с уменьшением сосудистого сопротивления, что приводит к снижению артериального давления, нагрузки на м