вышении падает. Напротив, для пенициллинов и иефалоспоринов активность сначала усиливается при снижении липофильности и падает при дальнейшем ее уменьшении. Понятно, что если бы липофильность была единственным параметром, от которого зависело бы биологическое действие, изыскание новых лекарств являлось бы не такой уж сложной проблемой. Однако это не так. Существует множество факторов, определяющих биологическое действие. К. ним относятся и электронные свойства заместителей, и стерические характеристики молекулы в целом. Попытка учесть это привела к новым уравнениям типа

log 1/с = k1 (log Р) — к2 (log Р)2 + к3о + кЛ Es + к5

где о — константы заместителей, определяющие их электронодонорные или электроноакцепторные свойства, Es— стерическая константа, зависящая от объема молекулы.

Следует отметить, что изменение липофильности веществ, то есть повышение возможности проникновения через мембраны первого типа (простая диффузия) и поиск соединений, способных к переносу через мембраны с использованием переносчиков — важные пути изыскания биологически активных соединений. Так, информация о транспорте в клетку таких соединений, как гипоксантин, урацил — необходимых

/- /. Фармакокинетика

23

Гыоков для синтеза ксантина и нуклеиновых кислот, явилась основой пая получения известных противоопухолевых препаратов 6-меркапто-мурина и 5-фторурацила.

Гипоксатин Урацил 6-Меркаптопурин 5-Фторурацил

Здесь уместно также отмстить, что способность некоторых поверхностно активных соединений повреждать цитоплазматические мембраны бактерий использована для создания антибактериальных средств в ряду четвертичных аммониевых солей, имеющих гидрофобные заместители с длинной алкильной цепью (обычно С12 и более). Например, цетилтриметиламмоний бромид:

Механизм действия подобных соединений связан, по-видимому, с образованием больших пор в мембранах, через которые из клеток выходят крупные молекулы и клетки перестают функционировать.

Необходимо отметить, что при исследовании производных акридина было установлено, что именно максимально ионизированные соединения в этом ряду обладают максимальной бакгерностатнческой активностью. Так, показано, что из исследованных аминоакридинов наивысшей активностью обладает 9-аминоакридин, который при рН 7,3 ионизирован на 99 %- Именно концентрация катиона (а не общее количество соединения) определяет бактериостатическое действие производных акридина. Сейчас уже ясно, что аминоакридины интеркалируют в ДНК (см. I-2.A) и ингибируют ДНК-полимеразу бактерий путем связывания с матричной ДНК. Оба этих механизма обусловлены возможностью связывания производных акридина с ДНК, которое усиливается ион-ионным взаимодействием, характерным именно для катионов.

I-1.B. Депонирование, выведение, метаболизм

Когда говорят, что поступление лекарственного вещества к месту действия является одним из важнейших факторов проявления им биологической активности, необходимо иметь в виду, что по пути следования вещества в организме неизбежна частичная потеря этого соединения по различным причинам. Поступающие в организм вещества

24

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

задерживаются в различных местах — депонируются, причем место депонирования зависит от структуры соединения. Уже указывалось, что нейтральные молекулы депонируются в липидах, катионы — в основном, в рибонуклеиновых кислотах и гликопротеинах, анионы — в альбумине. В жировых клетках, например, накапливаются такие нысоко-липофильные соединения, как тиобарбитураты. Рибонуклеиновые кислоты обладают сродством к основаниям, и некоторые производные акридина, имеющие основные центры, накапливаются в РНК. Способность связывать лекарства характерна для целого ряда белков, наиболее важен в этом отношении альбумин. Альбумин связывает сульфамидные препараты, пиразолоновые анальгетики. Очень важно для применения лекарств в практике знать соотношение, в котором различные лекарства способны связываться с альбумином. Например, совместное применение антикоагулянта фенилина и аспирина весьма опасно, т.к. последний вытесняет фенилин из альбуминового депо, концентрация фенилина повышается, проявляется его повышенное антикоагулянтное действие и возможны кровотечения.

О

.СООН "ОСОМе

о

Фенилин Аспирин

Понятно, что одним из путей потерь лекарственного препарата в организме является его выведение; нужно сказать, что этот процесс весьма индивидуален, занисит от типа и структуры препарата. Как правило, в неизменном виде препараты выводятся из организма лишь частично — перед выведением наиболее часто имеет место трансформация препаратов за счет гидролиза, окисления, различных ферментативных процессов. В очень редких случаях такие превращения лротекаютлишь в незначительной степени. Например, известный ноотропный препарат пирацетам (ноотропил), в основном, выводится из организма не измененным.

/-/. Фармакокинетика

25

Выведение лекарств происходит различными путями. При выведении с мочой употребляется для характеристики процесса специальный параметр — почечный клиренс (CI,)

где С„ — концентрация вещества в моче, мкг/мл, Ср — концентрация вещества в крови, мкг/мл, г< — скорость мочеотделения, мл/мин.

В нефроне (основной структурный элемент почки, почки состоят из 1,2 млн. нефронов. нефрон имеет U-обраэную форму, представляет собой пористую трубку внутридругой — непористой) происходит несколько процессов, благодаря которым происходит выделение лекарств и их метаболитов из почек. Кровь, попадая в почки, фильтруется в клубочках (мембраны 4 типа), где задерживаются все низкодисперсные вещества, высокомолекулярные соединения, в том числе большая часть белков. Эта фильтрация — важнейший механизм почечной элиминации. Отфильтрованную часть почечные канальцы частично возвращают в кровь (полезные вещества), частично через мочеточник в мочевой пузырь. Скорость выведения лекарств почками существенно зависит от связывания их белками плазмы крови. Из крови многие лекарства попадают в печень, где они частично лодвергаются биотрансформации и в неизмененном виде и (или) в виде метаболитов (в том числе и конъ-югатов) выводятся с желчью или возвращаются в кровь. Выделившиеся в кишечник с желчью вещества могут выделяться с калом, всасываться обратно в кровоток или метаболизироваться ферментами желчи кишечника. Экскреция лекарств с желчью зависит от молекулярной массы, состояния функций печени, степени связывания препаратов с белками. Другие пути выведения: с выдыхаемым воздухом, слюной, потом, слезами, половыми секретами.

Однако важнейшее направление потерь препаратов — это химическая инактивация — метаболизм. Условно пути метаболизма делят на метаболические процессы I и II фазы. В I фазе а.результате различных ферментативных процессов исходные препараты превращаются в более гидрофильные соединения. Весьма значительное участие в этих процессах принимает цитохром Р450, представляющий собой набор ге-мопротеиновых ферментов, регулирующий скорость выведения химических веществ из организма и инактивирующий, в частности, ксено-б