MBj

4M w^^K

СН2ССНаСНгОН Ацикловир

Ш-13. Безафибрат

Гиполипедемический препарат, увеличивающий активность фермента —-лилопротеондной липазы, в результате чего ускоряется катаболизм триглицеридов и увеличивается экскреция холестерина с желчью. Используется в терапии заболеваний, сопровождающихся или обусловленных нарушениями липидного обмена. Замедляет про грсс сиро вам не атеросклероза, улушает липидный профиль. Регулирует уровень холестерина, триглицеридов, фосфолипидов в плазме крови.

Синтез препарата основан на взаимодействии «-хлорбензоилхлори-да с л-гидроксл-р-фенияэтиламином (О- и N-ацилирование) с последующим гидролизом 0-и-хлорбензоильной группы, О-алкнлированием

288

Глава III. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

натриевой соли полученного производного фенола этиловым эфиром 2-бром-2-метилпропионовой кислоты и омылением сложноэфирной группы в щелочной среде.

Беэафибрат

111-14. Бензвфурокаин

Местный анестетик, обладающий также центральным анальгетичеС' ким действием. Применяется в стоматологии для инфильтрационной анестезии для лечения пульпитов, периодонтитов, при печеночной и почечной коликах, остром плеврите.

Синтез заключается в конденсации бензохинона с ацетоуксусным эфиром с образованием 2-метил-3-этоксикарбонил-5-оксибензофуранп, хлорировании его сульфурилхлоридом, последующей реакции Манниха и получении гидротартрата — бензофурокаина.

СООН

Бенэофурокаин

Бензофурокаин. Бршазепам- Веропамил

289

И1-15. Брома>епа.»

Транквилизатор бенэо[1,4]диазеп и нового ряда, оказывает успокаивающее действие на ЦНС, обладает анксиолитическим (противотревож-ным) действием, применяют при невротических состоя ни ях.сопровож-дающихся тревогой, возбуждением, напряженностью, повышенной ра зд р а ж и тел ь ностью.

Синтез типичен для получения бенэдиазепиновыя препаратов, о-Амино-фенил-пиридил-2-кетон ацилируют. бромируют, омыляют ацетильную защиту и замыкают диазепиновЫЙ цикл взаимодействием с этиловым эфиром глицина. Реакция циклизации протекает с участием обеих активных функциональных групп — карбонильной и аминогруппы, находящихся в о-положении друг относительно друга.

IIM6. Верапамил (1МД)

Блокатор кальциевых каналов, нарушающий проникновение ионов кальция из внеклеточного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов, вызывает расширение кровеносных сосудов, увеличивает коронарный кровоток, снижает потребность сердца в кислороде. Обладает антиаритмической, антиангинальной и гипотензивной активностью.

Первый полупродукт (А) получают С-алкилированием 3,4-диметок-сифенилацетонитрила изопропилхлоридом в присутствии сильных оснований (например, амида натрия), способных отрывать протон от соединений, имеющих активное метиленовое звено, с образованием карбаниона. Второй полупродукт (В) получают алкилированием N-ме-тилгомовератриламина 1-хлор-З-бромпропаном. На заключительной

290

Глава III. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

стадии синтеза Ы-метил-Г-Н-хлорпропил-гомовератриламин (В) в при сутствии амида натрия алкилирует полученный по первой реакции а-изопропил-3.4-диметоксифенилаиетонитрил (А) с образованием верп памила.

ОМе

Верапамил

III-17. Галоперидол

Активный нейролептик (см. 1Ы.Г.1), эффективен при сильном возбуждении, при маниакальных состояниях. Применяется при шизофренических психозах, заболеваниях, сопровождающихся галлюцинациями, психомоторным возбуждением.

Синтез осуществляется по двум «ниткам»: сначала по Фриделю-Крафтсу ацилируют фторбензол хлорангидридом у-хдррмасляной кислоты с образованием 4-фтор-,-хлорбутирофенона (А). Затем, по схеме (В) из 4-хлорпропен-2-илбензола получают производное 1,3-оксазина, которое далее в кислой среде трансформируют в 4-и-хлорфенил-1.2.5.6-тетрагидропиридин. Последний при обработке бромистым водородом в уксусной кислоте превращается в 4-гидрокси-4-п-хлорфенил пи пери-дин (В). И, наконец, при взаимодействии полупродуктов (А) и (В), получают галоперидол.

Галоперидол. Гунабенз. Гуаноксан

291

ось

<в> -_

CI

(А> + (В) -*~ ^~^^^^^^сн2-\^\^^_^у

Галоперидол

III-18. Гуанабенз

Стимулятор аг-адренорецепторов, оказывающий атигипертензивное действие.

Образуется при взаимодействии 2,6-дихлорбензальдегида с карбонатом аминогуанидина.

CI Р1

CI CI

Гуанбенз

НЫ9. Гуаноксан, По действию подобен гуанабенэу.

Синтезируют из пирокатехина: реакция с эпихлоргидрином приводит к 2-оксиметилбензодиоксану, далее получают 2-хлорметилбензоди-оксан, 2-бензиламинобензодиоксан, 2-аминобензодиоксан. Реакцией последнего с сульфатом S-метилизотиомочевины получают гуаноксан.

292

Глава III. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Дакарбазин. Диазепам. Диклофенак натрия (ортофен) Ш I

Гуаноксан

III-20. Дакарбазин

Относится к числу алкилируюидих противоопухолевых средств (механизм действия см. Н-5.Ж.1). Используется для лечения различных злокачественных новообразований, в первую очередь злокачественных меланом и лимфом. Применяют самостоятельно или в сочетании с такими противоопухолевыми средствами, как 5-фторурацил, цисплатин и др.

Дакарбазин синтезируют диазотированием 4-амино-5-карбамидои-мидазола и последующей реакцией диазосоединения с диметиламином

Дакарбазин

Ш-21. Диазепам

Один из лучших бензодиазепиновых препаратов, применяемых в клинической практике. Препарат снимает эмоциональное напряжение, страх, беспокойство. Назначают при неврозах, психопатиях, шизофрении. Используют в ряде случаев как противоэпилептическое средство.

Синтезируют обычным для бензодиазепинов методом (ср. 111-15 Бромазепам). Диазепам получают реакцией 2-амино-5-хлорбензофено-на с этиловым эфиром глицина и последующим метилированием полученного производного бензодиазепина диметилсульфатом.

Диазепам

111-22. Диклофенак натрия (ортофен)

Натрия диклофенак (см. П-1.Е) — один из наиболее известных нестероидных противовоспалительных препаратов, оказывающий жаропонижающее, анальгетическое и противовоспалительное действие и применяющийся при остром ревматизме, ревматоидном артрите, артрозах.

Один из современных синтезов этого препарата включает в себя хлорирование циклогексанона газообразным хлором в присутствии катализаторов (коллидин, диметилацетамид) до 2,2,6,6-тетрахлорцик-логексанона, который вводится в реакцию с анилином в присутствии кислоты Льюиса (TiCL,), с образованием N-фенилимина 2,2,6,6-тетрах-лорциклогексанона. Последний подвергается дегидрохлорированию, в результате чего получается ключевой продукт синтеза диклофенака — 2,6-дихлордифениламин. Этот продукт может быть также получен реакцией Ульмана — взаимодействием г4-ацетил-2,6-дихлоранилина с бромбензолом. Ацилирование 2,6-дихлордифениламина хлорацетилх-лоридом приводит к г4-хлорацетил-2,6-дихлордифениламину, который по реакции Фриделя-Крафтса превращают в 1(2,6-дихлор)фенилиндо-линон-2. Далее следует раскрытие пятичленного лактамиого цикла под воздействием щелочи — нуклеофильная атака гидроксил-аниона по электронодефицитному углероду циклического амидного карбон ила — в результате образуется натрия диклофена