к (ортофен).

294 Глава III. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

NHCOMe NHPh Plv^ ^Q v „Q

х to,

NaOH

;COONa

NH

СК Jv. ^Cl

О

Диклофенак натрия

111-23. Димедрол

Димедрол (см. И-2.Б.4) — противогистаминный препарат, блокирующий Н|-гистаминные рецепторы, является противоаллергическим средством. Проявляет седативное и, соответственно, снотворное действие. Применяют при различных аллергических заболеваниях (крапивница, сенная лихорадка, аллергические конъюнктивиты и др.).

Синтез димедрола заключается в алкилировании бензгидрола диме-тилами ноэтилхлоридом:

Ph Ht Ph

\—он OCHWMe> Т\-пг.и2г.и2ым*2 ^-cCHjCHjNMej Ph Pb Ph HCI

Бенэгидрол Димедрол

'III-24. Диоксидин

Антибактериальный препарат диоксидин (см. П-5.Г) характеризуется широким спектром биологического действия. Диоксидин эффективен при инфекциях, вызываемых сальмонеллами, стафилококками, стрептококками, применяется при тяжелых гнойно-воспалительных процессах.

Синтез включает промежуточное образование бензофуроксана из о-нитроанилина при окислении с помощью гипохлорита кальция. Взаимодействие бензофуроксана с метилэтилкетоном в присутствии аммиака протекает через образование енамина последнего. Возможный механизм этой реакции, приводящей кди-N-okhch 2,3-диметилхинок-

Димедрол. Диоксидин. Дитилин

295

салина приведен ниже. Бромированием ди-Ы-окиси диметилхинокса-лина получают ди-N-OKHCb 2,3-дибромметилхиноксалина. Это дибром-производное подвергают реакции с ацетат-анионом (нуклеофильная атака последнего по углеродным атомам бромметильных групп). В результате образуется ди-Ы-окись 2,3-диацетоксиметилхиноксалина — также, антибактериальный препарат хиноксидин. Гидролиз сложноэ-фирных групп последнего в щелочной среде приводит к диоксидину. Схема синтеза:

О

HsCCOMe ^ЧуА_СН,ОН

^АгЧнзОН

ОН(Н,0)

HjOCOMe

Хиноксидин

Диоксидин

Ш-25. Дитилин

Дитилин (см. II-2.A.3) — основной представитель деполяризующих миорелаксантов, быстро и эффективно расслабляющий мышцы. Применяется при оперативных вмешательствах (наложение швов,¦эндоскопические процедуры).

Исходным соединением для синтеза дитилина является янтарная кислота, которую этерифицируют 2-диметиламиноэтанолом. Полученный эфир содержит две основные диметиламиногруппы, которые легко подвергаются электрофильной кватернизации при воздействии йодистого метила:

I

ш. r^^OCHjCH^NMea ls^OCHiCH2+NMe3 2Т"

с:

.СООН

Me^CH,PipH

СООН

о

СОСНгСНгЫМвг OCHjC^NMtej"

Дитилин

296

Глава HF. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Ш-26. Дифенин

Дифенин (см. II-1.B) оказывает противосудорожное действие (безотчетливого снотворного эффекта), применяется для лечения эпилепсии при больших судорожных припадках. Наиболее целесообразные пути синтеза этого препарата основаны на использовании в качестве исходного соединения бензиловой кислоты, которая может быть получена следующим путем: при нагревании бензальдегида в спиртовом растворе в присутствии цианистого калия как катализатора образуется бензоин — механизм реакции описывается схемой:

о

ОНО"

ОН о

о о

Бензоин Дибенэоил( бензил)

Бензил получают окислением бензоина азотной кислотой.

При нагревании бензила с разбавленным едким натром образуется бензиловая кислота. Механизм процесса основан на первоначальном нуклеофильной присоединении гидроксиланиона к карбонильной группе, миграции арильного остатка и прототропном сдвиге (бензиловая перегруппировка).

9 Р _ о

Л'

он он

Бензил

С ¦1,1—с

рн' чсоа рн' чсоон

Бензиловая кислота

Другой путь к бензиловой кислоте основан на восстановлении бен-зофенона натрием в инертной атмосфере, образуется дианион, который при обработке углекислым газом превращается в бензиловую кислоту.

Ph Ph. тки Р\у°н

Pi( Ph СООН

Бвнзофенон Дианион Бензиловая кислота

Дифенин. Донепезил. L-ДОФА

297

Дифенин получают нагреванием бензиловой кислоты с мочевиной: V" * Р)-о

Ph' СООН н/

Ш-27. Донепезил

Донепезил (см. II-2.A.2) — ингибитор ацетилхолинэстеразы, улучшающий когнитивные функции и применяющийся для лечения демен-ций типа болезни Альцгеймера. Синтез его основан на альдольной конденсации 1-бензил-4-формилпиперидина по активному метиленово-му звену 3,4-диметоксиииданона, катализатором реакции служит бутил-литий. Схема синтеза:

Донепезил

Ш-28. ЬДОФА

В качестве лекарственного средства применяется левовращающий изомер диоксифенилаланина (L-ДОФА).

Применяется при болезни Паркинсона. Для уменьшения периферического декарбоксилирования препарата он применяется в сочетании с его ингибиторами, например, с карбидофа (см. ниже).

В настоящее время L-ДОФА синтезируют энзиматически из L-ти-розина.

у—« Ферментативное HO-/OV-CHjCH-COOH гицроксигорова** У^.

\=У 1^ но-0-снгтн-ссон

NHj

L-Тирозин L-ДОФА

298

Глава IИ. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

III-29. Дофамин

Дофамин — медиатор центральной нервной системы, являющийся эидо>ЬеННЬШ лигандом центральной нервной системы (см. 1-2.Б). Вследствие того, что дофамин способен высвобождать норадреналин из ней-ронацьных депо, он способен стимулировать адренорецепторы. Основным; применением дофамина как фармакологического препарата является его противошоковое действие.

Синтезируют дофамин путем деметоксилирования гомовератрила-мина нагреванием с бром истово дородной кислотой.

(О)"CH^HjNH, НО—СН^МН,

МеО

МеО

Гомовератриламин

НО

Дофамин

Ш-30. Дротаверин

Дротаверин (Но-шпа) (см. П-4.Е) — спазмолитическое средство, применяющееся при спазмах желудка, кишечника, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кищки и спазмах периферических сосудов.

H,CN

он

ш.

OEt

OEt

Дротаверин

Дофамин. Дротаверин. Ибупрофен. Изадрин.

299

На первом этапе проводят 0,0-диалкилирование пирокатехина диэтилсульфатом с последующим оксиметилированием и заменой оксигруппы на циано-группу. Полученный 3,4-диэтоксибензилцианид расходуется по двум направлениям: гидрированием из него получают р-(3,4-днэтокси)фенилэтиламин, а омылением цианогруппы — 3,4-ди-этоксифенилуксусную кислоту. Конденсация этих двух продуктов при нагревании приводит к г4-(«-3,4-диэтоксифенил) этиламиду 3,4-диэток-сифенилуксусной кислоты. Циклизация последнего при нагревании с хлорокисью фосфора протекает с образованием иммоний-хлорида — таким образом достигается значительная активация амидной функции, что обеспечивает гладкую изохи ноли новую циклизацию, приводящую, в- конечном итоге, к дротаверину.

Ш-31. Ибупрофен

Нестероидное противовоспалительное средство. Препарат относительно малотоксичен, обладает выраженной противовоспалительной и болеутоляющей активностью, жаропонижающим действием, стимулирует образование эндогенного интерферона. Применяют для лечения ревматоидного артрита, других заболеваний суставов, для снижения температуры у больных.

Ниже приведен синтез, заключающийся в ацетилировании изобу-тилбензола по Фриделю-Крафтсу, получении циангидрина реакцией с цианистым натрием и восстановлении этого циангидрина под действием иоднстоводородной кислоты