и фосфора в я-изобутил-а-метилфенилук-сусную кислоту — ибупрофен.

(CHjbCHCHj

-® -^*(снгьснснг-^-соснэ^а^ -нснэьснснг—-bJ^ffHACHCHs—^^-сн-соон

он

Ибупрофен

II [-32. Изадрин

Изадрин (см. Н-2.Б) — р-адреномиметик (р-адреностимулятор), проявляющий сильный оронхорасщиряющий эффект, вызывающий усиление и учащение сердечных сокращений, снижающий периферическое сосудистое сопротивление и артериальное давление.

300

Глава III Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Синтез основан на взаимодействии хлорацетилхлорида (образуется при реакции хлоруксусной кислоты с агентами типа хлорокиси фосфора, тионилхлорида и т.д.) с пирокатехином при кипячении реагентов в хлороформе. Образующийся при этом о>хлор-3,4-диоксиацетофенон~ вводят в реакцию нуклеофильного замещения с изопропиламином, образующийся о-иэопропиламино-3,4-диоксиацетофенон гидрируют в Присутствии пвлладиевого катализатора до изадрина.

POOL,

Ск^СООН-Ck^COCi

НО- л. -COCHjCI

ЭОГ-

Иэадрин

Ш-33, Индометацин

Один из наиболее активных нестероидных противовоспалительных препаратов (см. II-1.E.), обладает значительной анальгетической активностью. Является ингибитором биосинтеза простагландинов. Применяют при ревматоидном артрите, остеоартрозах, подагре, тромбофлебите и других воспалительных заболеваниях.

Первый этап синтеза — реакция л-метоксифенилгидразина с метиловым эфиром левулиновой кислоты в присутствии хлористого водорода в спирте. В этих условиях процесс не останавливается на стадии образования соответствующего арилгидразона, а протекает индолиза-ция по Фишеру с образованием метилового эфира 2-метил-6-метокси-индолил-3-уксусной кислоты (А). Эфир (А) омы ля ют и полученную кислоту (Б) этерифицируют трем-бутиловым спиртом в присутствии ди-циклогексилкарбодиимида, получают mpe/и-бутиловый эфир (В). Далее N-Na-соль эфира (J3) (соль получена с применением гидрида натрия в диметилформамиде) ацилируют я-хлорбензоилхлоридом, получают эфир (Г), который при нагревании превращают в кислоту (именно для того, чтобы этот процесс протекал однозначно, не затрагивая 1-я-хлорбен-зоильной группы, метиловый эфир был превращен в более легко трансформирующийся в кислоту лует-бутиловый эфир) — 1-и-хлорбензоил-2-метил-5-метоксииН,долил-3-уксусную кислоту — индометацин.

Индометацин. Индопан

301

Ш-34. Индопан

Индопан — препарат, оказывающий психостимулирующее и антидепрессивное действия.

Ключевая стадия синтеза — циклизация по Фишеру 3-фенилгидра-зона-6-метил пиперидина, иона-2,3 (Б), полученного по реакции Яппа-Клигенмана из соли (А). Синтезированный по Фишеру 2-метил-|,2,3.4-тетрагидро-Р-карболннон-1 превращают путем раскрытия лактамного цикла в 3-(2-амино) пропилиндол-2-карбоновую кислоту, декарбокси-

лирование которой приводит к индопану. Me-NH-N) Me' ...(Д)- &

Индопан

302

Глава III. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Коль скоро речь идет о реакции Яппа-Клингемана, следует отметит!, что промежуточным продуктом в ней является азо-оксокислота.

о

Наличие рядом с карбоксильной группой двух сильных электроно-акцспторов — амидной карбонильной группы и азогруппы способствует быстрому и легкому декарбоксилированию с образованием вышеуказанного фенилгидразона (Б).

Ш-35. Инказан

Ннказан (см.П-1.Г.3) — антидепрессант, со стимулирующим компо-ненюм, является обратимым ингибитором моноаминооксидазы типа Б. Актквирует норадренергические и серотонинергические процессы в ЦНС. Применяется при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе, сосудистых заболеваниях головного мозга.

Первая стадия синтеза — N-алкопирование р-карболинона-1 (А) по Индольной NH-группе. Заключительная стадия синтеза основана на использовании метода активации амидной функции лактамов путем взаимодействия с хлорокисью фосфора. Образование иммоний-хлорида (Б) Настолько увеличивает электрофильность мезо-углеродного атома хло-римидного фрагмента, что становится возможной его атака по атому азот^, принадлежащему третичной аминогруппе. Образующаяся аммониевая соль (В) стабилизируется путем отщепления хлористого метила — в результате образуется трициклическое соединение инказан.

Инказан

Инказан. Иринотекан (Кампто)

303

II1-36. Иринотекан (Кампто)

Иринотекан (см. 11-5.Ж.6) — новый эффективный противоопухолевый препарат — производное алкалоида камптотецина. Синтез основан на модификации камптотецина по следующей схеме:

Et

Иринотекан

Чрезвычайно интересной является реакция введения этильной группы в положение 7 пентациклической системы камптотецина (первая стадия схемы). Результаты исследования этого процесса привели к заключению, что это гемолитическая, радикальная реакция, связанная с образованием из пропионового альдегида этильного радикала, почни кающего по схеме:

304

Глава III Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Ме^^СНО _^ Ме^^Ац^ -»- MeCHj- * СО

Далее следует атака этого радикала по положению 4 пиридинового кольца (положение 7 камптотецина), отрыв электрона в окислительных условиях и депротонирование с образованием 7-этилпроизводного.

Ш-37. Каптоприл

Каптоприл (см I-2.E) — основной синтетический ингибитор анги-отензин конвертирующего фермента, применяется для лечения гипертонии и застойной сердечной недостаточности.

Синтез осуществлен путем взаимодействия трет-бутилового эфира а-метил-р-меркаптопропионовой кислоты и /я/ши-бутилового эфира L-пролина:

-^"""у ^>Рч>

HS СООН HS СООСМе,

Ш-38. Карбамазепин

Карбамазепнн (см. II-1.B) является одним из наиболее применяемых в настоящее время противоэпилептических средств, используют при психомоторной эпилепсии, больших эпилептических припадках. Дибензазепиновая трицикличес кая структура обеспечивает эффективность карбамазепина и при депрессиях — эффективен при маииакаль-но-делрессивных состояниях.

Схема синтеза включает N-ацилнрование, радикальное бромирова-ние N-бромукцинимидом, дегидробромирование и затем дезацетилиро-вание, взаимодействие с фосгеном или трифосгеном. Получают N-хлор-карбонильное производное, которое под воздействием аммиака превращается в карбамазепин.

1) нота ии г)-он

Каптокрия Карбамазепин Карбидин

Карбамазепин

Ш-39. Карбидин

Карбидин — антипсихотическое средство, нейролептик, обладающий умеренным антидепрессивным действием. Применяют при различных видах шизофрении, при алкогольных психозах.

Основной процесс синтеза — реакция Фишера я-толилгидразона I-метил-пиперидона-4 с образованием 3,б-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-8-карболина. Восстановление двойной связи в положениях 4а, 9а-трицик-ла приьодит к карбидииу.

XT-*

'NHNHj о

3,6-димети л-у- ка рболии

Me

[HI

HCI

Карбидин

Реакция Фишера является, и по сегодняшний день, основным методом синтеза производных индола, использующихся, в том числе, и для синтеза лекарственных средств. Принятый в литературе механизм этой реакции основан на образовании связи 3, За в ходе электроциклического процесса. Последовательность превращений приведена на

схеме:

.C-OQC

NH-NH R1

306

Глава III. Синтезы некоторых лекарственных препаратов