>С помощью меченых 1'Ы-гидразонов установлено, что в виде аммиака отщепляется «енаминовыйв азот арилгидразонов, a NH-rpynna. присоединенная к бензольному кольцу, становится циклической ин-дольной NH-группой. В пользу приведенного механизма свидетельствует выделение соли, ароматизация которой невозможна из-за наличия о/это-мет иль ной группы:

Me Н

у**

NH-N- "Sj^Nh к*Н

Me

Me

NH3Me

IIL40. Карбидофа

Уже обсуждалось, что недостаток дофамина в мозгу приводит к развитию паркинсонизма и для увеличения содержания этого медиатора в тканях мозга в качестве транспортного средства используют L-ДОФА — сам дофамин не способен проникнуть через гемато-энце-фалический барьер. Однако, применение ЬДОФА, как индивидуального лечебного средства существенно осложнено тем, что декарбокси-лирование протекает не только в мозгу (где оно необходимо для образования дофамина), но и на периферии, что приводит к необходимости повышения доз L-ДОФА и возникновению целого ряда побочных эффектов. Для устранения этих явлений в лечебной практике используется препарат ,Наком, включающий в свой состав, наряду с L-ДОФА, ингибитор периферического декарбоксилировання — (-)-L-

а-гидразино-а-метил-р-(3,4-диоксифенил)пропионовую кислоту— карбидофа.

Н2—С—СООН NHNHj D.L- Карбидофа

Н.СОГН DNaHCQ, _СНаР-< у—СHjC(CHaKNHNНг)СN

CHjO (А)

- L- Карбидофа

Синтез карбидофа основан на взаимодействии 3,4-диметоксифени-лацетона с цианистым калием и гидразин-гидратом с получением ци-ангидразина (А), (промежуточно образуется циангидрин исходного

Карбидофа. Кетамин. Клонидин (Клофелин)

307

кетона). Омыление циангруппы соединения (А) до карбоксильной и деметоксилирование нагреванием с бромисто водород ной кислотой приводит к рацемической карбидофа, которую разделяют на оптические изомеры с выделением L-карбидофа.

111-41. Кетамин

Наркозное средство быстрого и короткого действия, с сильным анальгетическим эффектом, применяется для наркоза индивидуально или в комбинации с другими препаратами, используют в сочетании с нейролептиками, анальгетиками.

Один из способов синтеза кетамина приведен ниже. Реакцией 2-хлорбензонитрила с Mg-органическим соединением (из Mg и ци-клопентилбромида) получен 2-хлорфенил-циклопентил-кетон, который бромируют по метиновой группе, связанной (и активированной) с кар-бонилом. Следующий этап — получение основания Шиффа с метиламином и. затем, его перегруппировка при нагревании в декалине в кетамин (препарат применяется, как гидрохлорид).

111-42. Клонидин (Клофелин)

Клонидин (Клофелин) (см. II-4.E) — антигипертензивный препарат, применяемый в очень малых дозах, стимулятор а2-адренорецепто-ров, обладает мощным и длительным гипотензивным действием.

Синтез основан на получении Ы,М-диметил-М-лихлорметиленим-моний хлорида — соединения, высокоактивного по отношению к нуклеофильный реагентам. Благодаря своей значительной активности этот иммоний-хлорид гладко вступает в реакцию с малоосновным и

308

Глава III. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

стерически затрудненным амином - 2,6-дихлоранилином. Образующийся при этом хлорформамидин реагирует с этилендиамином с замыканием имидазолинового цикла и образованием клофелина Последняя стадия - процесс переаминирования (трансаминирования) характерный для енаминов и амидинов. Рассмотренные процессы пред стаалены на схеме: ^

Клонидин (Клофелин)

III-43. Коразол

Кораэол <П-1.Г.З) _ аналептик, оказывает возбуждающее действие на дыхательный и сосудодвигательный центры.

суль^том1? С°еДИНеНИе - ^пролактам. Метилирование его диметил-сульфатом протекает по месту, наивысшей электронной плотности -

(О ГтнлкаИпСЛ°РОДа тлКЛтССКОГО ЗМИДа Полученный лакгимный эфир (О-метнлкапролактим), являясь циклическим иминоэфиром, способен

Коразол. Кордиамин. Кофеин

309

легко взаимодействовать с нуклеофильными реагентами. В данном случае реакция с гидразином приводит к циклическому гидразидину, который под действием нитрита натрия в кислой среде гладко превращается в 1,2-пентаметилентетразол — коразол.

Ш-44. Кордиамин

Стимулятор ЦНС, оказывает возбуждающий эффект на дыхательный и сосудодвигательный центры {П-1Г.5]. Препарат применяют при расстройствах кровообращения, снижении сосудистого тонуса, ослаблении дыхания. Исходное для синтеза — никотиновая кислота, которую превращают в хлорангидрид действием хлорокиси фосфора и далее в диэтиламид — кордиамин.

,CONEt?

Никотиновая кислота

Кордиамин

Ш-45. Кофеин

Кофеин — алкалоид, содержащийся в листьях чая, зернах кофе, оказывает сильное возбуждающее влияние на ЦНС, усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, повышает умственную'и физическую работоспособность, усиливает сердечную деятельность [П-1.Г.5].

Синтез кофеина основан на первоначальном пиримидиновом синтезе с последующей достройкой имидазольного цикла.

Теофиллин Кофеин

310

Глава III. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Реакция циануксусной кислоты с N.N-диметилмочевиной в присутствии уксусного ангидрида, приводит к цианацетилмочевине, которая в щелочной среде превращается в 1,3-диметил-б-аминоурацил. Его нитрозируют (электрофильное замещение в ароматическом ряду — реакция направляется по месту наивысшей электронной плотности в положение 5 пиримидинового цикла). Восстановлением цинком и муравьиной кислоте нйтрозогруппу превращают в форм ил аминогруппу и далее в щелочной среде замыкают имидазольный цикл и получают теофиллин — также лекарственных препарат, являющийся стимулятором ЦНС, хотя и менее сильным, чем кофеин. Теофиллин усиливает сократительную деятельность миокарда, расширяет периферические, коронарные и почечные сосуды. Наиболее важная функция теофиллина, как лекарства — способность расширять бронхи. Метилированием теофиллина диметилсульфатом получают кофеин.

Ш-46. Ксияометазояин

агАдреномиметик, вызывающий длительный сосудосуживающий эффект. Применяется при острых ринитах, ларингитах, гайморитах, сенном насморке и других аллергических заболеваниях полости носа и горла.

Образуется при реакции 2.3-диметил-4-тре/и-бутил-фенилацетонит-рила с этилендиамином:

СН3 ,сн3

Ксилометаэолин

Ш-47. Левомицетин

Левомицетин (см. II-5.A.4) — антибиотик широкого спектра действия, эффективный в отношении как грамположительных, так и гра-мотрицательных бактерий, механизм его действия связан с нарушением синтеза бактериальных белков.

Одна из схем синтеза левомнцетина (существует несколько способов синтеза) исходит из и-нитро-ш-бромацетофенона (А). Нуклеофильное замещение галогена при реакции с уротропином дает производное ш-аминоацетофекона (Б), устойчивое только в виде гидрохлорида. Последовательное ацетилирование и оксиметилирование амина (Б) приводит к образованию и-нитро-ю-окс и метил-to-ацетиламиноацетофе нону

Ксилометазолин. Левомитииин

311

(В). Восстановление кегогрулпы последнего проводят с применением реакции Меервейна-Понндорфа-Верлея: действием изопропилата алюминия в изопропиловом спирте. При этом образуется преимущественно ОЬтрео-1-<п-нитрофенил)-2-ацетила