желудочно-кишечного тракта. Местно применяется для лечения заболеваний кожи и ногтей.

С1

Миконазол

Алкилирование имидазола 2,4-дихлор-ш-бромацетофеионом с последующим восстановлением карбонила до спирта боргидридом натрия приводит к (имидазолил-1)метил-2,4-дихлорфенил карбинолу, который подвергают О-алкилированию 2,4-дихлорбензилбромидом в присутствии гидрида натрия с образованием миконазола.

318

Глава III. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

111-57. Милринон

Не аминогликоэидный и не катехоламиновый кардиотоник (П-4.А) оказывающий положительный инотропный и сосудорасширяющий эффект, уменьшающий периферическое сосудистое сопротивление, предназначенный для кратковременной терапии острой сердечной недостаточности.

Один из возможных путей синтеза основан на конденсации а-метил-а-диметиламино-р-изоникотинои л этилена («енамина») с цианоацета ми-дом. Здесь эффективно использован диэтилацеталь диметилацетамнда.

«Енамин» Милринон

Ш-58. Моксонидин

Моксонидин - агонист имидазолиновых рецепторов, оказывает анти гипертензивный эффект, используется для лечения глаукомы.

03) (В)

Моксонидин

Синтез моксонидина основан на замыкании пиримидинового цикла путем взаимодействия ацетамидина с малоновым эфиром полученный 2-метил-4,6-диоксилиримидин (А) нитруют, оксигруппы заменяют на атомы хлора, нитрогруппу восстанавливают. Полученное аминосое-динение (Б) обрабатывают 1-ацетилимидазолидоном-2 в присутствии

Милринон. Моксонидин. Молсидомин. Нитразепам

319

хлорокиси фосфора, получают соединение (В). Удаление ацетильной защиты при обработке полупродукта (В) метилатом натрия приводит к моксонидину.Синтез соединения (В) основан на активации амидной функции М-ацетилимидазолидона-2 с образованием высокореакционно-способного нммоний-хлорида.

Ш-59. Молсидомин

Периферический вазодилататор, применяют как антиангинальное средство для профилактики приступов стенокардии. Является активным донором оксида азота, с чем в настоящее время связывают его сосудорасширяющее действие.

Синтез характерен для получения производных сиднонимина (см. III-83). N-Аминоморфолин превращают в цианметильное производное, нитроэируют и в кислой среде замыкают сиднониминное кольцо. Завершающая стадия синтеза молсидомина — ацилирование по азоту экзоциклической иминогруппы этиловым эфиром хлоругольной кислоты.

МО

/-\ CH,0/HCN / Ч NaNO, \ / Ч _

Hj.Nl/_о-1-*- NCCHZHN—_р -> NCCHjN-N^_р -*•

|Hl. HNSTlJ ciccoEt EtQOCNY"Si

Молсидомин

I [1-60. Нитразепам

Бенздиазепиновый препарат, структурно близкий к препаратам бро-мазепам и диазепам (111-15 и Ш-21). Оказывает транквилизирующее (успокаивающее), анксиолитическое (противотревожное) и миорелаксан-тное (мышечно-расслабляющее) действие, проявляет противосудорож-ную активность, угнетает условные рефлексы. Наиболее важной чертой фармакологического профиля нитразепама является выраженное снотворное действие. Применяют нитразепам при нарушениях сна, а также при неврозах, связанных с тревожным состоянием.

Синтез типичен для получения бензодиазепиновых препаратов (см. 111-15 и Ш-21) — это замыкание бензо[| ,4]диазеп и нового цикла путем взаимодействия о-аминобензофенона с этиловым эфиром глицина. Завершающая стадия синтеза — введение нитрогруппы.

320

Глава III. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Нитраэепам

111-61, Нитросорбид

Нитросорбид (см. II-4.B) — один из основных антиангинальных препаратов из группы органических нитратов, являющихся донорами оксида азота. Применяют при ишемической болезни сердца, при стабильной стенокардии в качестве периферического вазодилататора.

Синтез состоит из дегидратации сорбита до сорбида, который эте-рифицируют азотной кислотой, превращая в нитросорбид.

ОН ОН

Сорбит Сорбид Нитросорбид

Ш-62. Нифедипин

Один из основных представителей антагонистов ионов кальция (И-4.Д). Обладает сосудорасширяющими свойствами (действует на периферические и коронарные сосуды), снижает потребность миокарда в кислороде. Применяют как антиангинальное средство при ишемической болезни сердца с приступами стенокардии и как антигипертен-зивное средство.

Синтезируют по реакции Ганча конденсацией ацетоуксусного эфира с о-нитробензальде гидом и аммиаком.

Нифедипин

Нитросорбид. Нифедипин. Новокаин

321

В зависимости от структуры реагентов промежуточными продуктами реакции Ганча могут являться енамины, реагирующие далее с карбонильным соединением

еюос rcho .COOEtEt0°^KoOEt EtCOC^j^COOEt

mv4> H^Ate Ме^гАме Me^NH^Me

Нифедипин

или две молекулы енамина, высвобождающие молекулу аммиака путем реакции переаминирования.

R

*S 6-U-H очьн

| -COOEt ЕЮОС. _.СООЕ1 ЕЮОЦ^С-COOEt

ЕЮОС,

Н

R R R. Н

=^<^CCOEt ЕЮСХ?!*Ч^ССОЕ1 ЕЮСС/>ОСОС?1

,ААм. M/NAte ^ Ме^гАме

Н м Реакция Ганча часто не останавливается на стадии образования 1,4-дигидропиридинов, окисление которых приводит к ароматическим пиридинам. Наличие в положении 4 пиридинового цикла объемных заместителей ингибирует такое окисление и останавливает процесс на етадии дигидропиридинов.

111-63. Новокаин

Новокаин — местноанестезирующее средство, применяющееся для инфильтрационной и спиномозговой анестезии (см. П-З.А). Синтез основан на реакции переэтерификации. Исходные соединения — анестезин и р-диметиламиноэтанол:

:COEt „. „.u „u „u ^^s^COOCHjCHjNEI,

Анестезин

-^XCOCHjCHjNEtj

J0T -«с,

H2N Новокаин

Ii 3839

322

Глава III. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Ш-64. Новокаинамид

Антиаритмнк I класса (см. И-4.Б), применяют при нарушениях сердечного ритма. Ацилирование N.N-диэтилэтиленднамина я-нитробен-зоилхлоридом и восстановление нитрогруппы — наиболее целесообразный подход к новокаинамиду.

CCCI CONHCHjCHjNEt)

NO,

.ONHCH2CHjNEtz CONHCH^CHjNEl!

-ш-** (Q) №l

Новокаинамид 111-65. Нозепам (аксазепам)

Нозепам (см. Н-1.Г.2) — препарат, уменьшающий чувство страха, тревоги, беспокойства, оказывает противосудорожное и умеренное снотворное действие. Применяют при психопатии, нарушении сна, неврозах, судорожном состоянии.

Нозепам

Новокаинамид. Нозепам (оксазепам). Оксациллин

323

В синтезе нозепама (как и в синтезе диазепама Ш-21) исходят из 2-амино-5-хлорбензофенона. N-Хлорацетилирование этого соединения, оксимирование карбонильной группы, циклизация с образованием производного хиназолин-Ы-оксида и расширение цикла в щелочной среде приводит к Ы4-окиси-5-фенил-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензоди-азепину-2 (А). Перегруппировка N-окиси (А) при нагревании с уксусным ангидридом приводит к 3-ацегоксипронэводному (Б), омылением которого получают нозепам.

Ш-66. Оксациллин

Полусинтетнческий антибиотик, применяется в виде натриевой соли, активен в отношении микроорганизмов, резистентных к пенициллину, поскольку устойчив к пенициллазе. Применяют при пневмонии, раневых инфекциях, препарат эффективен при лечении сифилиса.

Синтез достаточно сложен и многостадиен. Сначала получают ок-сим бензальдегида, который хлорируют до хлорангидрида фенилгидрок-самовой кислоты. Последний ввод