ят в реакцию с ацетоуксусным эфиром и полученный этиловый эфир З-фенил-5-метилизоксазол-З-карбоновой кислоты (А) омыляют до свободной кислоты, которую при нагревании с тионилхлоридом превращают в хлорангидрид (Б). Его реакция в щелочной среде с 6-аминопенициллановой кислотой (В) приводит к натриевой соли оксациллина.

Оксациллин

324

Глава III Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Ш-67. Оксилидин

Охсилидин — транквилизатор, оказывающий успокаивающее действие, снижающий возбудимость, обладает некоторой антигипертенэив-ной зктивностью(см П-1.Г.2). Получен бензоилированием 3-оксихинук-лидина

$ГнвР-($г1Г

Оксилидин 111-68. Оксолин

Обладает вируцидной активностью, основное применение — профилактика гриппа и лечение герпесных инфекций (см. П-5.Е). Получают окислением 1-амино-р-нафтола до р-нафтохинона. Последний действием гипохлорита натрия окисляют до изонафтазарина, который далее окисляют до оксолина.

р-нафтохинон Иаонафтазарин Оксолин

41-69. Оксолиниевая кислота

Оксолиниевая кислота (см. JJ-5.B.) — антибактериальный препарат-эффективный по отношению к грам отри нательным бактериям, применяется при инфекциях мочевых путей, циститах, простатите. Синтез типичен для получения хинолонкарбоновых кислот- Нуклеофильнан атака ароматической аминогруппы по «-положению этокси мети лен малонового эфира приводит к енамину, который циклизуют при высокой температуре и полученный эфир хинолонкарбоновой кислоты гидролизуют до оксолиниевой кислоты.

Оксилидин. Оксолин. Оксолиниевая кислота. Оротат калия. Пантогам J2S

СООН

Оксолиниевая кислота

1] 1-70. Оротат килия

Применяется в комплексной терапии заболеваний печени и желчных путей, при инфаркте миокарда и хронической сердечной недостаточности.

Постадийный синтез оротовой кислоты включает взаимодействие этилацетата с диэтилоксалатом, омыление одной из этоксикарбониль-ных групп до моноэтилового эфира щавелевоуксусной кислрты (А), который реагирует с мочевиной с образованием моноэтилового эфира уреидомалеиновой кислоты (Б).

(А) (6)

Оротат калия

Последний в щелочной среде циклизуют в дикалиевую соль оротовой кислоты, из которой подкислением выделяют монокалиевую соль (оротат калия).

Первая стадия процесса — конденсация Клайзена. Как это и принято в большинстве случаев при проведении этой конденсации в качестве катализатора здесь используется этилат натрия. Отметим, что как катализаторы могут быть также применены амид и гидрид натрия, металлический натрий.

Ш-71. Пантогам

Пантогам (см. П-1.Г.4) — ноотропный препарат, улучшающий обменные процессы, повышающий устойчивость организма к гипоксии, активирующий умственную деятельность, физическую работоспособность, обладающий противосудорожной активностью.

326_Глава Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Синтез основан на взаимодействии кальциевой соли -у-аминомас-ляной кислоты с В(-)-пантолактоном. При этом атака аминогруппы по карбонильному углероду приводит к раскрытию лактонного цикла и образованию пантогама.

гнгн{снг)эСоон-^^-[нгм(снг)эсоо]зСа-

{на

ooic

HOH,C-C4;H-CONHCH2CH3CH3CCX))ca ^ Me ОН У2

Me ОН

Паитогам

Ш-72. Папаверин

Является сосудорасширяющим и спазмолитическим препаратом. Применяют, как спазмолитик при спазмах гладких мышц брюшной полости (при холециститах, спастических колитах).

Папаверин

Папаверин. Пентоксифиллин Пиндолол

327

Схема синтеза папаверина подобна схеме получения дротавсрина гидрохлорида (см. 111-30). хлорметилирование диметилового эфира пирокатехина с последующей заменой атома хлора на циан-группу приводит к ключевому соединению — 3,4-диметоксифенилацетонитрилу (А). Нитрил (А) затем, используют в двух направлениях — восстанавливают до гомовератриламина (Б) и гидролизуют до гомовератровой кислоты (В). Нагревание этих соединений дает соответствующий амид (Г), который по Бищлеру-Напиральскому (при нагревании в хлороки-си фосфора) циклизуется в 1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин (Д). Дегидрирование этого соединения при нагревании с палладием в тетралине приводит к папаверину

111-73. Пентоксифиллин

Блокатор аденозиновых рецепторов, ингибитор фосфодиэстеразы. Улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови. Применяют при нарушениях периферического и мозгового кровообращения, эффективен при ишемической болезни сердца.

Синтез основан на реакции ацетоуксусного эфира с (,3-дибромп-ропаном с образованием 2-метил-З-этоксикарбонилдигидропирана, который при взаимодействии с НВг превращается в 1-бромгексанон-5. Реакция последнего с натриевой солью теобромина приводит к пенток-сифиллину.

Теобромин Пентоксифиллин Натриевая соль

111-74. Пиндолол

Неизбирательный р-адреноблокатор, обладающий высокой симпа-томиметической активностью. Оказывает антиангинальное, антиаритмическое и антигипертензивное действие.

328

Глава III Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Для синтеза использован стандартный метод получения р адреноб-локаторов — реакция соединений, имеющих фенольный гидроксил, с эпихлоргидрином Полученный продукт, имеющий подвижный атом хлора, легко вступает в реакцию с изопропиламином с образованием пиндолола

ОН

NH

+

С 1С В

О

С^СНгСН(ОН)СН,С1

MejCHNH,

Ч NH О-CHjCHtOHJCHjNHCHMe,

Пиндолол

ГГГ-75. Пиразидол

Пиразидол (см И-1.Г.З) - высокоэффективный антидепрессант, обратимый ингибитор моноаминооксидазы типа А Применяется при маниакально-депрессивном психозе, шизофрении Обладает свойствами активатора когнитивных функций и может быть полезен при лечении старческих деменции.

и. - ..Wo

Mi

МеОа ДМФА " LX-i

1) MeCOONHj AcOH 7) НО

2)Hj/Pdrc;

I ' Э)НО не,

(В)

Пиразидол

Пиразидол Пирацетам

329

Синтез пиразидола основан на реакции Яппа-Клингемана с последующей циклизацией гидразона (А) по Фишеру, в результате чего об разуется тетрагидро-6-метилкарбазолон-1 (Б) Алкилирование последнего дибутилацеталем бромацетальдегида в присутствии алкоголята натрия, с последующим замыканием пиразинового цикла приводит к тетрагидропиразинокарбазолу (В), который при восстановлении дает пиразидол

Ш-76. Пирацетам

Пирацетам (см П-1 Г 4) — первый и наиболее используемый представитель группы ноотропных средств Оказывает положительное влияние на интегративные функции мозга, способствует улучшению памяти, обучения, умственной деятельности, повышению устойчивости мозга к агрессивным воздействиям. Воздействие пирацетама облегчает передачу информации между полушариями головного мозга и улучшает энергетические процессы и кровоснабжение мозга, повышает его устойчивость к гипоксии.

Синтез пирацетама может быть осуществлен по различным схемам. Оптимальный способ получения препарата включает получение натриевой соли пирролидона-2, N-алкилирование ее хлоруксусным эфиром в присутствии катализатора межфазного переноса с последующей трансформацией карбалкоксигруппы в карбамидную

Пирацетам

Роль катализатора (в данном случае триэтилбензиламмония хлори да — ТЭБАХ) заключается, по-видимому, в том, что образующаяся соль в которой роль