катиона играет, им.еющий гидрофобные заместител* триэтилбензиламмоний-катион, значительно лучше растворима в непо лярных растворителях, чем натриевая соль, что улучшает протеканш процесса алкилирования, повышает выход конечного продукта.

330

Глава П1. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

111-77. Пиридитол

Ноотропный препарат (П-1.Г.4), активирующий метаболические процессы в ЦНС. Повышает устойчивость мозга к гипоксии, снижает содержание у-аминомасляной кислоты в нервной ткани, обладает седа-тивными свойствами.

Исходное соединение — гидрохлорид пиридоксина (пиридоксин — витамин В6, играющий важнейшую роль в обмене веществ, необходимый для функционирования ЦНС и периферической нервной системы). Взаимодействие гидрохлорида пиридоксина с тионилхлоридом приводит к бис-хлорметильному производному, которое подвергают частичному гидролизу нагреванием с водой при умеренной температуре и затем обрабатывают Na2S и соляной кислотой — при этом образуется пиридитол.

Пиридитол

Интересная реакция селективного омыления хлора только 4-хпор-метильной группы (при наличии 3-хлорметильной группы) объяснима при рассмотрении механизма процесса. Реакция, по-видимому, протекает по SN1-механизму, причем карбкатион, образующийся при отщеплении хлор-аниона от СН2С1-группы в положении 4 стабилизирован резонансом значительно лучше, чем карбкатион, образующийся при отщеплении аниона хлора от хлорметильной группы в положении 3.

Делокализация положительного заряда между углеродом, азотом и кислородом энергетически более выгодна, чем между атомами углерода, именно поэтому скорость нуклеофильного замещения атома хлора на окси-группу для 4-хлорметильной группы существенно превалирует над скоростью замены хлора в 3-хлорметильной группе на окси-группу.

Пиридитол. Праэозин

111-78. Празозин

Празозин (см. П-2.Б.2) — антигипертенэивный препарат, являющийся селективным блокатором агсосудистых постсинаптических рецепторов. Оказывает, в основном, периферическое вазодилатирующее действие. Применяют препарат при различных формах артериальной гипертензии.

Схема синтеза:

о

Празозин

Взаимодействие 6,7-диметоксихиназоликдиока-2,4 с хлороклеью фосфора протекает по обычному направлению путем О-ацилирования с образованием солей типа иммоний-хлорида.

OPOCIj CI L СГ Г -OPOCIj

--^Vh -*- -**Vh

I I

Далее следуют процессы нуклеофильного замещения — сначала протекает избирательное замещение атома хлора в положении 4 в реакции с аммиаком и затем замещение атома хлора в положении 2 в реакции с фуроил пи пера энном. По аналогичной схеме синтезируется также другой антигипертенэивный препарат (тоже «,-адреноблокатор) — док-сазозин, который применяют при артериальной гипертензии и аденоме простаты.

332

Глава III Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Доксазозин

Ш-79- Промедол

Один из наиболее сильных анальгетиков, близок к морфину по влиянию на ЦНС, снижает восприятие болевых импульсов, оказывает снотворное действие (см. 11-1.Е) Синтез основан на взаимодействии 1,2,5-триметилпиперидона-4 с фениллитием и далее с пропионилхло-ридом.

Промедол

Промедол. Проспидин. Ремантадин

333

Ш-80. Проспидин

Проспидин (см. П-5.Ж.1) — активный противоопухолевый препарат, основное применение — рак гортани и злокачественные образования глотки.

Исходное соединение для синтеза — N-бензоилпиперазин.

он

PhOC—l/ \j-

сн,сн,он

• PhOC-NN-CHjCHjCI -^*- РЮС~К\^?^_У\^_)

СГ СГ

N—COPh-

- hOOCnh 2hci -ООО

СГ СГ С Г СГ

он но

_Сн?_Д_С1Н3С-( /-д /-ч j-^ )-СН,С1

Проспидин III-81. Ремантадин

NH ¦

Ремантадин (11-5.Е) — препарат, обладающий противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А, применяют для лечения и профилактики гриппа.

Вг,

Вг_нсоон

HjSO,2SOj

оон sea.

COCI

1)Е1аМ|^СН(СООЕ1Ь 2)H* HjO

Me

ОМе 1) НСООН HQ3NH,

г) на

UH2 HCI Ремантадин

Исходное соединение (для одного из синтезов ремантадина) — ада-мантан. Синтез предусматривает его бромирование в присутствии меди, как катализатора, замену брома на СООН-группу при воздействии СО, образующегося из муравьиной и серной кислот в смеси с олеумом Ада-мантанкарбоновую кислоту превращают в хлорангидрид, который без выделения и очистки вводят в реакцию с этоксимагниймалоновым эфиром. Гидролиз и декарбоксилирование полученного три карбонильного

334

Глава III. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

соединения приводит к 1 -ацетиладамантану, который подвергают восстановительному аминированию по Лейкарту с образованием ремантадина.

Не совсем обычным является введение карбоксильной группы при взаимодействии бромадамантана со смесью муравьиной кислоты с концентрированной серной кислотой и олеумом. Реакция (именное название — реакция Кока-Хаафа) протекает через стадию образования карбкатион а.

СООН

Несколько слов о реакции Лейкарта (последняя стадия синтеза ремантадина). Механизм реакции описывается следующей схемой.

н

ч M-L-0-

NHCHO B'MtHHS NH,

III-SZ. Салъбутамол

р-Адреностимулятор (см.11-2.Б.1), обладающий бронхорасширяю-щим и токолитическим эффектом, избирательно действует на р2-адре-норецепторы. Применяется при бронхиальной астме и других заболеваниях дыхательных путей.

Синтез', метиловый эфир салициловой кислоты по Фриделю-Краф-тсу превращают в я-гидрокси-л-метоксикарбонил-ш-хлорацетофенон (А), который реагирует с mpem-бутил-бензиламином и после восстановления алюмогидридом лития дает и-гидрокси-м-гидроксиметил-ш-(К-бен-зил-г4-/ярвт-бутил)аминоацетофенон (Б). Восстановление карбонила приводит к карбинолу (В), который гидрированием над палладневым катализатором после дебензилирования дает сальбутамол.

HO~^^ +__________/^ _______PhCHjNHCMej

МеООС МеООС

CCCCHjCI -*¦ НО—СОСН3С1

(А)

Сальбутамол. Сиднокарб

,_„/ ноем/

МеООС 7

носи,-

CHjPh Hj/Pd-C н< .нснХ — ' он смез

о

(В)

HCCH,'

-CHCH2N4 он СМв>

Сальбутамол

Ш-83. Сиднокарб

Сиднокарб (см 11-Г.5) — психостимулятор, действующий на адрс-нергические структуры мозга, применяющийся при астенических состояниях, вялости, апатии, подавленности.

Синтез включает N-цианметилирование Р-фенилизопропиламина циангидрином формальдегида (образуется при взаимодействии формальдегида с ацетонциангидрином) и обработкой полученного N-ци-анметилпроизводного азотистой кислотой — при этом образуется препарат сиднофен — антидепрессант, обратимый ингибитор моноами-нооксидазы. Реакция сиднофена с фенилизоцианатом приводит к сид-нокарбу.

NHPh

Сиднофен Сиднокарб Обменная реакция между формальдегидом и ацетон циан гидр ином может быть описана следующим образом:

см о о н ,он

н^Н Ме^Ме Н CN

Ме ОН

Большая реакционная способность циангидрина формальдегида приводит К выведению его из сферы реакции и сдвигу равновесия вправо.

336

Глава III. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

III-84. Сульфадиметоксин

Сульфадиметоксин (см. 11-5.Б) — сульфамидный препарат длительного действия, эффективный в отношении грамположнтельных и гра-мотрицательных бактерий. Действует на пневмококки, стрептококки, с