тафилококки, кишечную палочку, возбудителей дизентерии.

Препарат представляет собой сульфамидное производное пиримидина. Из всего приведенного выше материала видно, что среди пири-мидиновых производных имеется весьма большое количество биологически активных соединений и получение сульфамидов, включающих в свою структуру пиримидиновый цикл оказалось также достаточно продуктивным (см. также структуры сульфазина, сульфомонометокси-на П-5.Б)

Синтез производных пиримидина хорошо отработан и базируется на различных подходах. Одним из наиболее часто используемых среди них является взаимодействие различных производных малоновой кислоты, таких как малоновый и.циануксусный эфиры, циануксусная кислота, малондинитрил и т.п. с замещенными мочевинами, тиомочеви-нами, гуанидинами, различными амидинами, которые в литературе часто обозначают как «амидиновые компоненты» Именно этим принципиальным подходом отличается приведенный здесь синтез сульфа-диметоксина.

Сул ьфадиметоксин

Синтез основан на стандартном замыкании пиримидинового цикла реакцией циануксусной кислоты с мочевиной и образованием 6-амино-

Сульфадиметоксин Сульфиден. Такрин

337

урацила (А), который в две стадии (через дихлорпроизводное) превращают в диметоксипроизводное (Б). Введение его в реакцию с я-мсток-сикарбониламино-бснзолсульфохлоридом дает промежуточный сульфа МИД (В), который при гидролизе превращают в сульфадиметоксин.

111-85. Сульфален

Сульфамидный препарат, оказывающий чрезвычайно длительный эффект (Ш.П-5.Б). Применяют при инфекционных заболеваниях: бронхитах, пневмонии, гнойных инфекциях различной локализации и др.

Исходное соединение — и-ацетиламинобензолсульфохлорид. Его вводят в реакцию с 2-амино-З-метоксипиразином; далее омыление ацетильной группы дает сульфален.

Сульфален

Ш-86. Такрин

Такрин (см. II-2.A 2) — обратимый ингибитор ацетилхолинэстера-зы, повышающий содержание ацетилхолина в тканях, включая и ЦНС, используется при лечении старческих деменций. Рекомендуется для лечения болезни Альцгеймера.

Синтез препарата основан на взаимодействии о-аминобензонитрила с циклогексаноном.

NHa

Такрин

338 Глава III Синтезы некоторых лекарственных препаратов

III-87. Тамоксифен

Синтетический антиэстрогенный препарат нестероидной структуры. Эффективен при энтеральном применении Основное показание к применению — рак молочной железы.

Синтез на основе ш-фенил-ю-этил-ацетофенона включает реакцию с арилмагний бромидом, деметоксилирование полученного 1-гидрокси-1,2-дифенил-1-и-метоксифенил-2-этил-этана (А), с последующим О-алки-лированием натриевой соли выделенного фенольного производного (Б) р-диметиламиноэтилхлоридом. При этом образуется смесь изомеров, их разделяют кристаллизацией и выделяют чистый транс-изомер —тамоксифен, использующийся в медицинской практике как соль лимонной кислоты — цитрат.

¦г

Тамоксифен

Ш-88. Тербуталин

Агонист р-адренорецепторов с преимущественным влиянием на рг-ад ре но рецепторы. Структурно и по фармакологическому действию близок к сальбутамолу (см. Ш-82). Применяется в качестве бронхолитичес-кого средства и в качестве токолитического средства (в акушерской практике — в связи с расслабляющим влиянием на мускулатуру матки).

Тамоксифен. Тербуталин. Тиофосфамид

339

Исходным соединением для приведенного ниже синтеза тербуталинл является 3,5-дибензилоксиацетофенон. Его бромирование с образованием соответствующего производного ш-бромацетофенона с последующей реакцией с /ирет-бутил-бензиламином приводит к К-бензил-N-/ире/п-бутил-3,5-дибензилокси-«й-аминоацетофенону. При гидрировании последнего над палладиевым катализатором осуществляется и 0-, и N-дебензилирование, и восстановление карбонильной группы до гидро-кси-группы с образованием тербуталина

РИСНгО PhCHjO PhCH,0 PKJHjO

PhCHjNHCMe^

PhCH20 РпСНгО

CHjPh

OCHjN

CMe3

PhCHjO

HCH,N

CMe,

Тербуталин

III-89. Тиофосфамид

Относится к группе алкилирующих пртивоопухолевых средств, в связи с наличием в его структуре легко раскрывающихся трехчленных этилениминовых (аэиридиновых) колец. Оказывает ц и то статическое действие, угнетает развитие быстро пролиферирующих клеток злокачественной ткани Образует прочные ковалентные связи с нуклеиновыми кислотами, ингибируя митотическое деление пролиферируюших клеток. Применяется для лечения рака молочной железы и мочевого пузыря, лимфолейкозе и лимфогрануломатозе.

Синтез основан на реакции этиленимина с тиохлорокисью фосфора.

3 [>Н + ClaP=S

340

Глава IH Синтезы некоторых лекарственных препаратов

III-90. Трамадол

Анальгетический препарат, взаимодействующий с опиоидными рецепторами и влияющий на монаминоэргическуто систему, принимающую участие в проведении болевых стимулов. По эффективности близок к анальгетикам опиоидной структуры. Применяют при острых и хронических болях, в послеоперационном периоде, при травматических состояниях, при онкологических заболеваниях

Синтез основан на реакции магний-органического соединения (полученного из м-броманизола и металлического магния в тетрагидро-фуране) и 2-диметиламинометилциклогексанона. Отметим, что препарат — это транс-изо мер, т.е наибольшие по объему группировки — метоксифен ильная и диметиламинометиленовая находятся в трале-конфигурации.

Трамадол

Ш-91. Триамтерен

Калий-сберегающий диуретик Применяют при отеках, вызванных недостаточным кровоснабжением

Синтезирован последовательным замыканием сначала пиримиди-нового, а затем пиразинового циклов. Пиримидиновая циклизация ос-нована на общем методе, заключающемся в конденсации гуанидина с малондинитрилом — в результате образуется 2,4,6-триаминопиримидин.

Наличие в пиримидиновом цикле трех сильных электронодоноров облегчает реакцию нитрозирования по положению S. Полученное нит-розо-производное гладко реагирует с фенилацетонитрилом в присут-

Трамадол. Триамтерен Триметазидин (Предуктал). Тропафен 34!

ствии метилата натрия. В результате образуется 2,4,7-триамино-6-фе-нилптеридин — триамтерен.

H2N'

1) MeONa , | Т Чз^АсОН Т \_ ,C=NH HNOg чысоуж * L/N cJn-^V"

NH,

Триамтерен

Ш-92. Триметазидин (Предуктал)

Эффективное антиангинальное средство, используется при лечении ишемической болезни сердца.

Получен по следующей схеме: хлорметилирование 1,2,3-триметок-сибензола, реакция полученного хлорпроизводного с 1-формилпипера-зином и гидролиз N-формильной группы приводит к триметазидину (предукталу), который используется в виде дигидрохлорида.

МеО-« )У--*¦ Ме°-Мео' ОМе МеО ОМе

-Я

МеО С

^g-^-CH.-NT^N-CHO МеоНО-СН,-^;

МеО ОМе Ме° ОМе

Триметазидин (Предуктал) III-93. Тропафен

Препарат, являющийся адреноблокатором (П-2.Б 2) расширяет периферические сосуды, вызывает снижение артериального давления, способствует усилению кровообращения.

Синтез препарата включает О-ацетилирование а-фенил-р(я-оксифе-нил)пропионовой кислоты, превращение ее в хлорангидрид и далее О-ацилирование этим хлорангидридом троп и на.

342

Глава III. Синтезы некоторых лекарственных препаратов