иотики. В числе наиболее значимых в обсуждаемом отношении ферментативных процессов находятся окислительные процессы, относящиеся к N- и S-окислению, дезаминирование, гидроксилирование с

26

Глава I. Общие и теоретические проблемы фармакологии

образованием спиртов (С-гидроксилирование алифатических соединении) и фенолов (С-гидроксилирование ароматических систем), О- и N-дезалкилирование и др

В качестве примера можно привести широко распространенный в организме процесс дезаминироания под действием окислительных ферментов — моноаминооксидазы (МАО) и диаминооксидазы (ДАО). Действие МАО будет обсуждаться ниже, поскольку этот фермент участвует в деградации катехоламинов — медиаторов центральной и периферической нервной системы, и ингибиторы этого фермента проявляют значительную биологическую активность. Результаты действия МАО можно представить следующей схемой:

RCH2NHz+H20 + 02 ^ RCHO + H2Oj + NH3

Следует отметить, что в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) печени могут протекать и другие процессы — дехлорирование (окислительное и восстановительное), образование первичных аминов с участием таких ферментов, как нитроредуктаза и азоредуктаза. Гало-генсодержащие соединения в печени образуют связи по меркаптогруп-пе гяутатиона Еше один важнейший процесс связан с окислением первичных и вторичных спиртов под воздействием алкогольдегидроге-назы с превращением их в карбонильные соединения. Например'

С2Н5ОН + НАД* ^ СН3СНО + НАДН + Н*

Сукцинатдегидрогеназа при участии кофактора Fei+ превращает янтарную кислоту в малеиновуюг

СООН СООН

СООН СООН

Говоря о метаболизме, нельзя не упомянуть о метаболизме углеводов и липидов — важнейших для функционирования живого организма процессах. Главная фаза метаболизма углеводов — гликолиз Гликолизу подвергается гликоген — животный крахмал, являющийся основным запасом глюкозы в организме. Гликолиз глюкозы может протекать без участия кислорода, НАД* (никотинамидадениндннуклеотид) при этом восстанавливается, окисляя анион глииеральдегил-трифосфата в фосфо-енолпируват, а образующийся НАДН восстанавливает последний до лак-тата. Всего гликолиз состоит из 11 стадий, на каждой используется свой специфический фермент, и в результате при окислении одной молекулы глюкозы образуются две молекулы аденозинтрифосфата (АТФ). яп-

1.1. Фармакокинетика

27

ляюшегося главным аккумулятором химической энергии и ее универсальным переносчиком (более подробно о гликолизе — см. 1-3.ЕЛ)

NH,

он он он

_р_0_р_О_р он ООО

V

он он

АТФ

Метаболизм липидов включает окисление жиров (сложных эфиров глицерина), фосфолипидов, стероидных соединений.

CHjOCOR

I

COR

*'ссо—(

\—О О"

OCOR QCOR О о w

Жиры Фосфолипиды Стероиды (скелет холестерина)

Окисление жиров протекает в митохондриях с образованием ацетилко-фермента А (ацетил-КоА), являющегося «топливом» для цикла трикар-боновых кислот (цикл лимонной кислоты или иикл Кребса), обеспечивающего перенос электронов с участием цитохромной дыхательной цепи (о цикле лимонной кислоты — цикле Кребса см. Ю.Е.) б).

¦Me

он нох о

.С— Р-С—Р-О-^ —(

Me Me 4-\

Ацетил- КаА

После образования в процессе первой фазы метаболизма, соединений, имеющих активные функциональные группы (ОН, NH;, СООН и т.д ), во второй фазе имеет место конъюгация с участием этих групп, приводящая К еще более гидрофильным системам, которые быстро выводятся с мочой К примеру, ацетилсалициловая кислота превращается

28

Глава I Общие и теоретические проблемы фармакологии

в салициловую, которая за счет фенольного гидроксила превращается в конъюгаты. Аналогично, (тоже из-за наличия фенольного гидроксила) из известного препарата — парацетамола в организме образуются глю-куронид и эфир серной кислоты

NHCOMe

NHCOMe 1. NHCOMe

СООН

ОН \—г^Н OSOjOH Парацетамол ОН

Из последнего примера понятно, что деление метаболизма на фазы весьма условно и имеются (как парацетамол) препараты сразу образующие конъюгаты, равно как и такие вещества, которые проходят только 1 фазу и выводящиеся из организма почками без конъюгации.

Метаболизм лекарственных средств, по большей части, является способом инактивации лекарства в организме. Однако, имеется и достаточно большое количество случаев, когда в процессе метаболических превращении образуются соединения, обладающие более значительной биологической активностью. Зачастую, однако, их (метаболиты) нельзя использовать непосредственно по различным причинам. Например, они не могут эффективно доставляться к месту действия (проникать через соответствующие мембраны), недостаточно устойчивы, чтобы выступать в качестве индивидуального лекарственного средства и др В то же время знания об истинных лекарствах чрезвычайно важны, т.к. они открывают возможность направленного синтеза на основе понимания того, какая из структур является наиболее подходящей (наиболее комплементарной) для взаимодействия с той или иной рецепторной системой. Таким примером может служить известный уроантисептик уротропин, являющийся, в сущности, средством доставки формальдегида, образующегося из него под действием кислоты в мочевых путях.

ГА

^-N— Уротропин

Хлоралгидрат СС1зСН(ОН)2 в организме превращается в соответствующий спирт — трихлорэтанол ССЦСН2ОН, а 1-метилфенобарби-тал легко в ЭР печени превращается в фенобарбитал.

Д / Фармакокинетика

29

Тот же процесс характерен и для ряда других N-метилпроизводных гетероциклоВ.

Истинное лекарство — производное дигидротриазина образуется в организме при применении известного противомалярийного средства бигумаля.

^NH; "г*К ^ .NH,

Me. М HN_

Y

Me

X

Me Me

CI

Бигумаль

Аналогичные процессы, связанные с образованием более активных соединений, наблюдаются при использовании противоопухолевых препаратов — циклофосфана и фторафура (в последнем случае образуется известный препарат 5-фторурацил.

С

¦NH О

X

NfCHjCHjClfe Циклофосфан О

.F

О

я

Hj N—Р—N(C Н3С НгС |)г ОН

Фторафур

5-Фторурацил

Еще ряд примеров, касающихся образования высокоактивных соединении при метаболизме: известно, что болезнь Паркинсона развивается при недостатке дофамина в мозге В то же время использование самого дофамина в качестве лекарственного средства для этой цели практически невозможно, т.к. он не проникает через гематоэнцефали-ческий барьер (ГЭБ) — мембраны, защищающей мозг от действия ксенобиотиков В то же время аминокислота L-ДОФА, проникающая через

30

Глава I. Общие и теоретические про&>емы фармакологии

ГЭБ по механизму активного транспорта, может декарбоксилировать-ся (ферментативно), превращаясь в «активную» форму — дофамин. На этом и основано применение препаратов, содержащих L-ДОФА при болезни Паркинсона.

L-Дофа Дофамин

Декарбоксилирование с последующим гидроксилированием — протекает при использовании в качестве исходного соединения о-метил-L-ДОФА, прн этом образуется высокоэффективное гипотензивное средство — а-метилнорадреналин.

он

п - м ети л - L-Д офа а - м ети л - L- норадре н а л и н

И, наконец, еще один пример — антиалк