Тропафен

III-94. Феназепам

Транквилизатор (П-1.Г.2), обладающий снотворным и противосудо-рожным действием. Применяют при различных психотических состояниях, сопровождающихся страхом, тревогой, повышенной раздражительностью Применяется при лечении эпилепсии. Построение бензодиазе-пинового цикла осуществляют по типичной схеме (см. напр. 111-15 и 111-21), исходя из соответствующего бром, хлорзамещенного о-аминобен-зофенона Для циклизации используют хлорангидрид глицина.

Как видно из схемы, получение исходного 2-амино-5-бром-2-хлор-бензофенона осуществлено по реакции Фриделя-Крафтса.

Ш-95. Фенкарол

Фенкарол (см. Н-2.Б.4) — противогистаминный препарат, блокирующий Н,-гистаминовые рецепторы, обладает выраженной противоаллергической активностью.

Феназепам. Фенкарол Феникарберан

343

Исходное соединение — хинуклидон-3 — синтезировано из изони-котиновой кислоты по следующей схеме:

I

CHjCOOEt

N СООН к

Хинуклидон-3

Хинуклидон-3 при взаимодействии с ацетонциангидрином дает соответствующий циангидрин, который превращен в 3-этоксикарбонил-2,3-дегидрохинуклидин (А), восстановлением которого получен 3-эток-сикарбонилхинуклидин (Б). Последний взаимодействует с фениллити-ем с образованием фенкарола:

Фенкарол

Ш-96. Феникарберан

Спазмолитическое и коронарорасширяющее средство, обладающее местноанестезирующим и анти а ритмическим действием. Применяют при болезнях органов пищеварения, связанных со спазмами (холециститы, желчекаменная болезнь, язва желудка и двенадцатиперстной кишки), а также при коронарной недостаточности и для купировании приступов стенокардии.

344

Глава Ш. Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Получают взаимодействием бензохинона с бензоилуксусным эфиром в присутствии безводного хлористого цинка с последующей реакцией Манниха:

СОСНгСООЕ1 СНгШег HCI

;ooei

Феникаберан

Ш-97. Фенобарбитал

Фенобарбитал (см Н-1.Б, II-I В) проявляет выраженный снотворный эффект, используется как одно из основных противоэпилепти-ческих средств. Синтез основан на конденсации типа Клайзена1 взаимодействии д и эти л карбоната по активному метиленовому звену цианистого бензила в присутствии этилата натрия. Далее следует С-эти-лирование полученного фенилциануксусного эфира, взаимодействие с дициандиамидом и гидролиз иминогрупп — в результате получен фенобарбитал.

COOEt GOOEt Ph-^ IBOlfO ph_/ -Ё18г , V _^

CN B0Na CN S0Na Et^CN

фенобарбитал

Ш-98. Флореналь

Флореналь активен против вируса простого герпеса и аденовирусов, используется для лечения вирусных заболеваний глаз.

Синтез включает ацетилирование флуорена по Фриделю-Крафтсу, окисление ацетил флуорена до ацетилфлуоренона, дибромирование по метальной группе ацетильного остатка, получение соответствующего аминаля и гидролиз его до альдегида (получен в виде флуоренонилгли-оксальгидрата), из которого синтезировано бисульфитное производное — флореналь.

Фенобарбитал Флореналь. Фторафур. Фторурацил

345

Флореналь

III-99. Фторафур

По действию во многом схож с 5-фторурацилом, в который он превращается в организме. Менее токсичен, чем 5-фторурацил, применяется при раке молочной железы, раке прямой и толстой кишки, раке желудка.

Получен силилированием 5-фторурацила и реакцией его 1,3-бис-триметилсилильного производного последовательно с 2-хлортетрагид-рофураном и с аммиаком.

о

Фторафур

ПЫОО. Фторурацил

Противоопухолевый препарат, трансформирующийся в опухолевых клетках в 5-фтор-2-дезоксиуридин 5'-монофосфат, являющийся ингибитором фермента тимидинсинтазы. Блокирование этого фермента приводит к ингибированию нуклеинового синтеза и тормозит пролиферацию опухолевых клеток. Применяют препарат при раке желудка, раке толстой и прямой кишки, раке молочной железы и др.

346

Глава III Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Синтез: реакцией Клайзена фторуксусного эфира с этилформиатом в присутствии этилата калия получают соответствующее оксиметилен-производное, которое вводят во взаимодействие с S-метилизотиомочевиной — в результате замыкается пиримидиновый цикл Последующее нуклеофильное замещение метилмеркаптогруппы на оксигруппу (в урацилах таутомерно превращающуюся в оксогруппу) приводит к образованию 5-фторурацила. +

ЕЮ К+Н COOEt MeSC(=NHz)NHz HSOiAteONa FCHjCOOEt -+¦ HOCH=CFCOOEt -»-

MeS' O" HN

Фторурацил

III-101. Фурацилин

Фурацилин (см. JJ-5 Г) — антибактериальный препарат, применяемый для лечения и профилактики гнойно-воспалительных процессов и для лечения бактериальной дизентерии.

Синтез осуществлен исходя из фурфурола по схеме:

1) HNOj. HjSOt П-П HTH^O)

2)АсОН 1 1

НО °jN О ХНГОСОМе),

H/JCONHNH, на

СНО O^'VV-NH-00™'

Фурацилин

Ш-102. Хлорпропамид

Антидиабетический препарат, применяющийся при сахарном диабете, длительность сахаропонижающего действия 24-36 часов Исход-нос соединение для синтеза — я-хлорбензолсульфамид, который при нагревании в присутствии щелочи вступает в реакцию с мочевиной с образованием я-хлорбензолсульфонилмочевины. Взаимодействие последней с сульфатом н-пропиламина приводит к образованию хлорп-ропамида

Фурацилин Хлорпропамид. Циклофосфан. Циметидин

347

SOjNHj SOjM-CONHj SOjM-CONHCHjCHjMe

,ЫСОЫН, ШОН_ ГУ—VI DH^NCHjCH^IelWH^O,

CI CI CI

n-хл о рбе н эо л сульфон и л моч e вина Хлорпропамид

ПЫОЗ. Циклофосфан

Циклофосфан (см- П-5.Ж 1) — цитотоксический алкилирующий препарат, применяющийся при раке легкого, раке молочной железы, раке яичника.

Синтезирован из диэтаноламина через бис-(р-хлорэтил)амин, который обрабатывают хлорокисью фосфора с образованием Тч,Тч-бис(р-хлор-этил)дихлорфосфамида. Наличие в последнем двух активных атомов хлора при атоме фосфора обеспечивает возможность замыкания фосфок-сазинового цикла в реакции с аминопропанолом — в результате образуется циклофосфан.

H0H*CH>Cv SOCIj C'W=4 POCI]

hci nh -hci^nh-—*¦

НоНгСНгс' С1НгСН3С

С1НгСН2С ° С|НгСН2С

/ I / s /

: ci ан2снгс hn—'

Циклофосфан

Во избежание замыкания этилениминового цикла бис-(р-дихлорэ-тил)амин выделяют и вводят в реакцию с хлорокисью фосфора в виде гидрохлорида, что приводит к значительному увеличению продолжительности процесса фосфорилирования, но позволяет обеспечить высокий выход продукта без сколько-нибудь заметного осмоления.

Ш-104. Циметидин

Антигистаминный препарат, угнетающий секрецию желудочного сока за счет блокирующего влияния на Н2-рецепторы (см.П-2.Б.4). Применяют для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Первой стадией синтеза является взаимодействие хлорацетоуксус-ного эфира с формамидом с образованием 4-этоксикарбонил-5-метили-мидазола.

348 Глава III Синтезы некоторых лекарственных препаратов

Восстановление это кс и карбонильной группы натрием в жидком аммиаке приводит к оксиметил-производному, в котором оксигруппа легко заменяется на р-аминоэтилмеркаптогруппу. Полученный продукт легко реагирует с 1^-цианимино-5,5-диметилдитиокарбонатом и последующее замещение S-метилмеркапто группы метиламином прив